Long-lasting CNS effects of a short-term chemical knockout of ornithine decarboxylase during development: nicotinic cholinergic receptor upregulation and subtle macromolecular changes in adulthood.
Long-lasting CNS effects of a short-term chemical knockout of ornithine decarboxylase during development: nicotinic cholinergic receptor upregulation and subtle macromolecular changes in adulthood.
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发育过程中鸟氨酸脱羧酶短期化学敲除对中枢神经系统的长期影响：烟碱胆碱能受体上调和成年期微妙的大分子变化。
DOI：
10.1016/s0006-8993(03)02993-7
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发表时间：
2003
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Seidler,FredericJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Slotkin,TheodoreA;Freibaum,BrianD;Tate,CharlotteA;Thillai,Indira;Ferguson,SherryA;Cada,AmyM;Seidler,FredericJ
鸟氨酸脱羧酶 (ODC) 和多胺在脑细胞复制和分化中发挥重要作用，多胺还调节烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR) 的功能。我们在出生后第 5-12 天，即小脑有丝分裂高峰期间，对新生大鼠施用 α-二氟甲基鸟氨酸 (DFMO)（一种 ODC 的不可逆抑制剂），这是一种治疗方案，可实现 ODC 活性的化学敲除和仅限于治疗期间的多胺消耗。尽管生长抑制和总体畸形仅限于小脑，但成年期α7和α4β2 nAChR在额叶皮层、海马和丘脑中均上调，其中后一个区域的影响最大，主要是在女性中。受体上调伴随着细胞堆积密度和细胞膜表面积等大分子指数的异常，但普遍的细胞改变并不具有对 nAChR 的影响所显示的区域或性别选择性。 DNA浓度升高在海马体中最为显着，并且与神经胶质原纤维酸性蛋白水平升高相关，因此暗示神经胶质增生是细胞数量增加的原因。 DFMO 对 nAChR 表达和细胞生物标志物的影响类似于发育时期接触尼古丁的影响。因此，一些效应可能代表了关键发育窗口期间多胺消耗引起的 nAChR 信号传导的特定改变。因此，胆碱能突触信号传导多胺门控的改变可能导致多种直接或间接破坏 ODC/多胺途径的神经致畸原的不良神经行为效应。
Ornithine decarboxylase (ODC) and the polyamines play an essential role in brain cell replication and differentiation and polyamines also regulate the function of nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). We administered α-difluoromethylornithine (DFMO), an irreversible inhibitor of ODC, to neonatal rats on postnatal days 5–12, during the mitotic peak of the cerebellum, a treatment regimen that achieves a chemical knockout of ODC activity and polyamine depletion limited to the treatment period. Although growth inhibition and gross dysmorphology were limited to the cerebellum, both α7 and α4β2 nAChRs were upregulated in adulthood in the frontal cortex, hippocampus and thalamus, with the largest effect in the latter region, primarily in females. Receptor upregulation was accompanied by abnormalities in macromolecular indices of cell packing density and cell membrane surface area, but the generalized cellular alterations did not share the regional or sex selectivity shown by the effects on nAChRs. Elevated DNA concentration was most notable in the hippocampus and was associated with augmented levels of glial fibrillary acidic protein, thus implying gliosis as the cause of the increased number of cells. DFMO’s effects on both nAChR expression and cellular biomarkers resembled those of developmental exposure to nicotine. Accordingly, some of the effects may represent a specific alteration in nAChR signaling evoked by polyamine depletion during a critical developmental window. Alterations in polyamine gating of cholinergic synaptic signaling may thus contribute to the adverse neurobehavioral effects of numerous neuroteratogens that directly or indirectly disrupt the ODC/polyamine pathway.
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