Selective and potent urea inhibitors of cryptosporidium parvum inosine 5'-monophosphate dehydrogenase.
Selective and potent urea inhibitors of cryptosporidium parvum inosine 5'-monophosphate dehydrogenase.
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DOI：
10.1021/jm3007917
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发表时间：
2012-09-13
影响因子：
7.3
通讯作者：
Cuny, Gregory D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gorla, Suresh Kumar;Kavitha, Mandapati;Zhang, Minjia;Liu, Xiaoping;Sharling, Lisa;Gollapalli, Deviprasad R.;Striepen, Boris;Hedstrom, Lizbeth;Cuny, Gregory D.
微小隐孢子虫及其相关种是肠道内的人畜共患寄生虫。隐孢子虫是世界各地儿童腹泻的主要原因。感染可引起儿童和免疫功能低下患者的严重病理。这种水传播的寄生虫对常见的水处理方法具有抵抗力，因此即使在具有强大水安全系统的国家，也是对饮用水和娱乐用水的突出威胁。目前用于对抗这些生物体的药物无效。基因组分析表明，该寄生虫完全依赖于肌苷-5 ′-单磷酸脱氢酶（IMPDH）的鸟嘌呤核苷酸的生物合成。在此，我们报告了一种选择性的基于尿素的C.通过高通量筛选鉴定小顶PDH（CpIMPDH）。我们对这些抑制剂进行了SAR研究，其中一些类似物显示出对CpIMPDH的高效力（IC 50 < 2 nM），相对于人IMPDH 2型的优异选择性> 1000倍，以及在小鼠肝微粒体中的良好稳定性。一个子集的抑制剂也显示出有效的抗寄生虫活性的弓形虫模型。
Cryptosporidium parvum and related species are zoonotic intracellular parasites of the intestine. Cryptosporidium is a leading cause of diarrhea in small children around the world. Infection can cause severe pathology in children and immunocompromised patients. This waterborne parasite is resistant to common methods of water treatment and therefore a prominent threat to drinking and recreation water even in countries with strong water safety systems. The drugs currently used to combat these organisms are ineffective. Genomic analysis revealed that the parasite relies solely on inosine-5′-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) for the biosynthesis of guanine nucleotides. Herein, we report a selective urea-based inhibitor of C. parvum IMPDH (CpIMPDH) identified by high throughput screening. We performed a SAR study of these inhibitors with some analogues exhibiting high potency (IC50 < 2 nM) against CpIMPDH, excellent selectivity > 1000-fold versus human IMPDH type 2 and good stability in mouse liver microsomes. A subset of inhibitors also displayed potent antiparasitic activity in a Toxoplasma gondii model.
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