GCN5 maintains muscle integrity by acetylating YY1 to promote dystrophin expression.
GCN5 maintains muscle integrity by acetylating YY1 to promote dystrophin expression.
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GCN5 通过乙酰化 YY1 促进肌营养不良蛋白表达来维持肌肉完整性
DOI：
10.1083/jcb.202104022
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发表时间：
2022-02-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Menzies KJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Addicks GC;Zhang H;Ryu D;Vasam G;Green AE;Marshall PL;Patel S;Kang BE;Kim D;Katsyuba E;Williams EG;Renaud JM;Auwerx J;Menzies KJ
阿迪克斯等人通过将GCN5乙酰转移酶活性与抗肌萎缩蛋白及其他对肌肉结构重要的基因的表达相关联，确定了蛋白质乙酰化在肌肉完整性调节中的作用。他们发现这是通过GCN5对转录抑制因子YY1的乙酰化作用而发生的。
蛋白质赖氨酸乙酰化是一种调节蛋白质结构和功能的翻译后修饰。它由赖氨酸乙酰转移酶（KATs）作用于蛋白质，或由赖氨酸去乙酰化酶去除。这项研究确定了氨基酸合成通用调控蛋白5（GCN5；KAT2A）这种KAT酶通过抑制转录因子/抑制因子阴阳1（YY1）的DNA结合在调节肌肉完整性方面的作用。在此我们报道，一种肌肉特异性的GCN5基因敲除小鼠（Gcn5skm−/−）降低了关键的肌肉结构蛋白（包括抗肌萎缩蛋白）的表达，导致肌病。研究发现GCN5在两个残基（K392和K393）上使YY1乙酰化，破坏了YY1锌指区域与DNA之间的相互作用。这些发现得到了人类数据的支持，包括观察到的YY1基因表达与肌纤维直径之间的负相关。总之，GCN5通过乙酰化依赖的对YY1的抑制来维持结构蛋白的表达，从而正向调节肌肉完整性。这项工作暗示了蛋白质乙酰化在调节肌肉健康中的作用，并在设计新的治疗策略以在肌病或衰老过程中维持肌肉健康方面具有参考价值。
Addicks et al. identify a role for protein acetylation in the regulation of muscle integrity by linking GCN5 acetyltransferase activity to the expression of dystrophin and other genes important for muscle structure. They find that this occurs through GCN5-directed acetylation of the transcriptional repressor YY1. Protein lysine acetylation is a post-translational modification that regulates protein structure and function. It is targeted to proteins by lysine acetyltransferases (KATs) or removed by lysine deacetylases. This work identifies a role for the KAT enzyme general control of amino acid synthesis protein 5 (GCN5; KAT2A) in regulating muscle integrity by inhibiting DNA binding of the transcription factor/repressor Yin Yang 1 (YY1). Here we report that a muscle-specific mouse knockout of GCN5 (Gcn5skm−/−) reduces the expression of key structural muscle proteins, including dystrophin, resulting in myopathy. GCN5 was found to acetylate YY1 at two residues (K392 and K393), disrupting the interaction between the YY1 zinc finger region and DNA. These findings were supported by human data, including an observed negative correlation between YY1 gene expression and muscle fiber diameter. Collectively, GCN5 positively regulates muscle integrity through maintenance of structural protein expression via acetylation-dependent inhibition of YY1. This work implicates the role of protein acetylation in the regulation of muscle health and for consideration in the design of novel therapeutic strategies to support healthy muscle during myopathy or aging.
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