AKT1 regulates UHRF1 protein stability and promotes the resistance to abiraterone in prostate cancer.
AKT1 regulates UHRF1 protein stability and promotes the resistance to abiraterone in prostate cancer.
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AKT1 调节 UHRF1 蛋白稳定性并促进前列腺癌对阿比特龙的耐药性
DOI：
10.1038/s41389-022-00446-y
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发表时间：
2023-01-02
期刊：
影响因子：
6.2
通讯作者：
Li, Xiong
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fu, Yongming;Cao, Tuoyu;Zou, Xiaorui;Ye, Yubing;Liu, Youhong;Peng, Yuchong;Deng, Tanggang;Yin, Linglong;Li, Xiong
PI3K/AKT信号通路的致癌激活以及表观遗传异常是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的特征。 UHRF1作为关键的表观遗传调控因子，在前列腺癌（PCa）的发生发展中发挥着关键作用，其表达与恶性程度呈正相关。在本研究中，我们研究了AKT1对UHRF1的潜在调节机制，并进一步验证了AKT磷酸化抑制剂MK2206联合阿比特龙的体外和体内抗癌功效。 UHRF1 和 p-AKT 在阿比特龙耐药性 PCa 细胞中异常过度表达。进一步的研究表明AKT1蛋白与UHRF1相互作用，AKT1通过Thr-210位点直接磷酸化UHRF1。 MK2206通过抑制AKT1诱导的UHRF1磷酸化来诱导UHRF1蛋白降解，进而减少UHRF1与去泛素酶USP7之间的相互作用，同时促进UHRF1与E3泛素蛋白连接酶BTRC之间的相互作用。 MK2206通过降低UHRF1蛋白水平，显着提高阿比特龙难治性PCa细胞和异种移植物对阿比特龙的敏感性，并逆转NEPC表型，最终诱导细胞衰老和细胞凋亡。总之，我们目前的研究首次通过PI3K/AKT-UHRF1途径揭示了阿比特龙耐药的新分子机制，并提供了一种通过靶向PI3K/AKT1来提高PCa患者阿比特龙药物敏感性的新治疗方式。
Oncogenic activation of PI3K/AKT signaling pathway, together with epigenetic aberrations are the characters of castration-resistant prostate cancer (CRPC). UHRF1 as a key epigenetic regulator, plays a critical role in prostate cancer (PCa) development, and its expression is positively correlated with the degree of malignancy. In this present study we investigated the potential regulatory mechanism of AKT1 on UHRF1, and further validated the in vitro and in vivo anticancer efficacy of AKT phosphorylation inhibitor MK2206 in combination with abiraterone. Both UHRF1 and p-AKT aberrantly overexpressed in the abiraterone-resistant PCa cells. Further studies revealed that AKT1 protein interacts with UHRF1, and AKT1 directly phosphorylates UHRF1 via the site Thr-210. MK2206 induced UHRF1 protein degradation by inhibiting AKT1-induced UHRF1 phosphorylation, and then reduced the interaction between UHRF1 and deubiquitinase USP7, while promoted the interaction between UHRF1 and E3 ubiquitin protein ligase BTRC. MK2206 significantly promoted the sensitivity of abiraterone-refractory PCa cells and xenografts to abiraterone by decreasing UHRF1 protein level, and reversed the phenotype of NEPC, evently induced cellular senescence and cell apoptosis. Altogether, our present study for the first time revealed a novel molecular mechanism of abiraterone resistance through PI3K/AKT-UHRF1 pathway, and provided a novel therapeutic modality by targeting PI3K/AKT1 to promote the drug sensitivity of abiraterone in PCa patients.
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影响因子：
3.9
作者：
Gasmi A;Roubaud G;Dariane C;Barret E;Beauval JB;Brureau L;Créhange G;Fiard G;Fromont G;Gauthé M;Ruffion A;Renard-Penna R;Sargos P;Rouprêt M;Ploussard G;Mathieu R
通讯作者：
Mathieu R
UHRF1通过KDM4C介导的染色质修饰促进前列腺癌中雄激素受体调节的CDC6转录和抗雄激素受体耐药性
影响因子：
9.7
作者：
Gao, Yingxue;Liu, Yijun;Li, Xiong
通讯作者：
Li, Xiong
表观遗传调节因子 UHRF1 的 M 期磷酸化调节其与去泛素化酶 USP7 的物理关联和稳定性
DOI：
10.1073/pnas.1116349109
发表时间：
2012-03-27
影响因子：
11.1
作者：
Ma, Honghui;Chen, Hao;Shi, Yang
通讯作者：
Shi, Yang
影响因子：
50.3
作者：
Mulholland DJ;Tran LM;Li Y;Cai H;Morim A;Wang S;Plaisier S;Garraway IP;Huang J;Graeber TG;Wu H
通讯作者：
Wu H
DOI：
10.1038/ncpuro1296
发表时间：
2009-02
期刊：
NATURE CLINICAL PRACTICE UROLOGY
影响因子：
--
作者：
Harris, William P.;Mostaghel, Elahe A.;Nelson, Peter S.;Montgomery, Bruce
通讯作者：
Montgomery, Bruce