Cell-autonomous expression of the acid hydrolase galactocerebrosidase.
Cell-autonomous expression of the acid hydrolase galactocerebrosidase.
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酸性水解酶半乳糖脑苷酶的细胞自主表达。
DOI：
10.1073/pnas.1917675117
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发表时间：
2020
影响因子：
11.1
通讯作者：
Sands,MarkS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mikulka,ChristinaR;Dearborn,JoshuaT;Benitez,BrunoA;Strickland,Amy;Liu,Lin;Milbrandt,Jeffrey;Sands,MarkS
溶酶体贮积病（lsd）通常是由可溶性酸水解酶缺乏引起的，其特征是溶酶体中积累了未降解的底物。确定特定细胞类型在lsd发病机制中的作用是一个主要挑战，因为邻近细胞分泌和随后摄取溶酶体水解酶，通常被称为“交叉校正”。在这里，我们创建并验证了半乳糖脑苷酶（GALC）的细胞自主表达的条件小鼠模型，GALC是克拉伯病的溶酶体酶缺陷。我们发现溶酶体膜系链GALC （GALCLAMP1）保持酶活性，能够切割半乳糖鞘氨酸，并且不能交叉校正。GALCLAMP1的普遍表达完全挽救了galc缺陷小鼠（Twitcher）的表型，而GALCLAMP1的广泛缺失再现了Twitcher表型。我们通过在髓鞘雪旺细胞中特异性地删除GALCLAMP1来证明该模型的实用性，以表征Krabbe病中所见的周围神经病变。
Lysosomal storage diseases (LSDs) are typically caused by a deficiency in a soluble acid hydrolase and are characterized by the accumulation of undegraded substrates in the lysosome. Determining the role of specific cell types in the pathogenesis of LSDs is a major challenge due to the secretion and subsequent uptake of lysosomal hydrolases by adjacent cells, often referred to as “cross-correction.” Here we create and validate a conditional mouse model for cell-autonomous expression of galactocerebrosidase (GALC), the lysosomal enzyme deficient in Krabbe disease. We show that lysosomal membrane-tethered GALC (GALCLAMP1) retains enzyme activity, is able to cleave galactosylsphingosine, and is unable to cross-correct. Ubiquitous expression of GALCLAMP1 fully rescues the phenotype of the GALC-deficient mouse (Twitcher), and widespread deletion of GALCLAMP1 recapitulates the Twitcher phenotype. We demonstrate the utility of this model by deleting GALCLAMP1 specifically in myelinating Schwann cells in order to characterize the peripheral neuropathy seen in Krabbe disease.
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