β-Trcp and CK1δ-mediated degradation of LZTS2 activates PI3K/AKT signaling to drive tumorigenesis and metastasis in hepatocellular carcinoma.
β-Trcp and CK1δ-mediated degradation of LZTS2 activates PI3K/AKT signaling to drive tumorigenesis and metastasis in hepatocellular carcinoma.
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β-Trcp 和 CK1β 介导的 LZTS2 降解激活 PI3K/AKT 信号传导，驱动肝细胞癌的肿瘤发生和转移
DOI：
10.1038/s41388-020-01596-2
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发表时间：
2021-03
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Xu S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lu Y;Li X;Liu H;Xue J;Zeng Z;Dong X;Zhang T;Wu G;Yang K;Xu S
远处转移是肝细胞癌（HCC）患者治疗失败的主要原因。然而，其潜在机制尚未完全阐明。在这里，我们报道亮氨酸拉链肿瘤抑制因子2 （LZTS2）在HCC中下调并与预后不良相关。此外，我们提供的证据表明，LZTS2与p85联合抑制PI3K/AKT信号的激活，并在体外和体内损害HCC的肿瘤发生和转移。此外，我们确定LZTS2是E3连接酶β-Trcp和蛋白激酶CK1δ的真正底物，它们负责LZTS2的泛素化和降解。重要的是，我们发现β-Trcp和ck1 δ介导的LZTS2降解通过激活PI3K/AKT信号通路促进HCC的进展和转移。总之，我们的研究不仅阐明了LZTS2在调节HCC肿瘤发生和转移中的作用，而且揭示了β-Trcp和CK1δ对LZTS2的一种新的翻译后修饰，表明β-Trcp/CK1δ/LZTS2/PI3K轴可能是参与HCC进展和转移的一种新的致癌驱动因子。
Distant metastasis is the leading cause of treatment failure in patients with hepatocellular carcinoma (HCC). However, the underlying mechanisms have not been fully elucidated. Here, we report that Leucine zipper tumor suppressor 2 (LZTS2) is downregulated and correlated with poor prognosis in HCC. Furthermore, we provide evidence that LZTS2 associates with p85 to inhibit the activation of PI3K/AKT signaling and impairs HCC tumorigenesis and metastasis in vitro and in vivo. Moreover, we identify LZTS2 as a bona fide substrate of the E3 ligase β-Trcp and protein kinase CK1δ, which are responsible for the ubiquitination and degradation of LZTS2. Importantly, we show that the β-Trcp and CK1δ-mediated degradation of LZTS2 promotes HCC progression and metastasis by activating PI3K/AKT signaling. Collectively, our study not only illustrates the roles of LZTS2 in regulating HCC tumorigenesis and metastasis but also reveals a novel posttranslational modification of LZTS2 by β-Trcp and CK1δ, indicating that the β-Trcp/CK1δ/LZTS2/PI3K axis may be a novel oncogenic driver involved in HCC progression and metastasis.
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影响因子：
16
作者：
Dehan, Elinor;Bassermann, Florian;Guardavaccaro, Daniele;Vasiliver-Shamis, Gaia;Cohen, Michael;Lowes, Kym N.;Dustin, Michael;Huang, David C. S.;Taunton, Jack;Pagano, Michele
通讯作者：
Pagano, Michele
β-Trcp 泛素连接酶对 Mxi1 的 S6K1 磷酸化依赖性降解促进肺癌中 Myc 激活和放射抗性
影响因子：
12.4
作者：
Huang Y;Hu K;Zhang S;Dong X;Yin Z;Meng R;Zhao Y;Dai X;Zhang T;Yang K;Liu L;Huang K;Shi S;Zhang Y;Chen J;Wu G;Xu S
通讯作者：
Xu S
DOI：
10.1073/pnas.0307700101
发表时间：
2004-03-30
影响因子：
11.1
作者：
Watanabe, N;Arai, H;Osada, H
通讯作者：
Osada, H
影响因子：
25.7
作者：
Asrani, Sumeet K.;Devarbhavi, Harshad;Kamath, Patrick S.
通讯作者：
Kamath, Patrick S.
影响因子：
8
作者：
Cabeza-Arvelaiz, Y;Thompson, TC;Chinault, AC
通讯作者：
Chinault, AC