A Liver-Centric Multiscale Modeling Framework for Xenobiotics.
A Liver-Centric Multiscale Modeling Framework for Xenobiotics.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0162428
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发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Glazier JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sluka JP;Fu X;Swat M;Belmonte JM;Cosmanescu A;Clendenon SG;Wambaugh JF;Glazier JA
我们描述了对乙酰氨基酚药理学和代谢的多尺度，肝脏为中心的计算机建模框架。我们专注于一个计算模型来描述全身摄取和清除，肝脏运输和I期和II期代谢。我们通过整合跨越三个尺度的子模型来做到这一点；对乙酰氨基酚摄取和分布在全身水平的基于生理的药代动力学（PBPK）模型，组织/器官水平的细胞和血流模型以及亚细胞水平的代谢模型。我们在三个尺度上都使用了标准的建模方式。特别是，我们已经使用系统生物学标记语言（SBML）来创建全身和亚细胞尺度。我们的建模方法允许我们单独运行各个子模型，并允许我们在特定的尺度上轻松地交换模型，而不需要在其他尺度上广泛地重新工作子模型。此外，使用SBML极大地方便了在模型代码中直接包含生物注释。该模型使用人体内对乙酰氨基酚及其硫酸盐和葡萄糖酸盐代谢物的数据进行校准。然后，我们进行了广泛的参数敏感性研究，包括参数的两两相互作用。我们还模拟了对乙酰氨基酚暴露和敏感性的人群变化。我们的模型框架可以扩展到对乙酰氨基酚过量后肝脏毒性的预测，或用作外源性药物的通用药代动力学模型。
We describe a multi-scale, liver-centric in silico modeling framework for acetaminophen pharmacology and metabolism. We focus on a computational model to characterize whole body uptake and clearance, liver transport and phase I and phase II metabolism. We do this by incorporating sub-models that span three scales; Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) modeling of acetaminophen uptake and distribution at the whole body level, cell and blood flow modeling at the tissue/organ level and metabolism at the sub-cellular level. We have used standard modeling modalities at each of the three scales. In particular, we have used the Systems Biology Markup Language (SBML) to create both the whole-body and sub-cellular scales. Our modeling approach allows us to run the individual sub-models separately and allows us to easily exchange models at a particular scale without the need to extensively rework the sub-models at other scales. In addition, the use of SBML greatly facilitates the inclusion of biological annotations directly in the model code. The model was calibrated using human in vivo data for acetaminophen and its sulfate and glucuronate metabolites. We then carried out extensive parameter sensitivity studies including the pairwise interaction of parameters. We also simulated population variation of exposure and sensitivity to acetaminophen. Our modeling framework can be extended to the prediction of liver toxicity following acetaminophen overdose, or used as a general purpose pharmacokinetic model for xenobiotics.
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影响因子：
5.8
作者：
Bornstein, Benjamin J.;Keating, Sarah M.;Hucka, Michael
通讯作者：
Hucka, Michael
影响因子：
5.8
作者：
Hucka, M;Finney, A;Wang, J
通讯作者：
Wang, J
影响因子：
3.9
作者：
James, LP;Mayeux, PR;Hinson, JA
通讯作者：
Hinson, JA
影响因子：
8.6
作者：
GRANER, F;GLAZIER, JA
通讯作者：
GLAZIER, JA
DOI：
10.1002/wsbm.1158
发表时间：
2012-05-01
影响因子：
7.9
作者：
Holzhuetter, Hermann-Georg;Drasdo, Dirk;Henney, Adriano M.
通讯作者：
Henney, Adriano M.