Interneuron Accumulation of Phosphorylated tau Impairs Adult Hippocampal Neurogenesis by Suppressing GABAergic Transmission.
Interneuron Accumulation of Phosphorylated tau Impairs Adult Hippocampal Neurogenesis by Suppressing GABAergic Transmission.
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神经元间磷酸化 tau 蛋白的积累通过抑制 GABA 能传递损害成人海马神经发生
DOI：
10.1016/j.stem.2019.12.015
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发表时间：
2020-01
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Jian-Zhi Wang
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zheng Jie;Hong-Lian Li;Na Tian;Fei Liu;Lu Wang;Yaling Yin;Lupeng Yue;Longyu Ma;You Wan;Jian-Zhi Wang
在阿尔茨海默病(AD)中，磷酸化tau蓄积和成年海马神经发生(Ahn)损伤都是导致认知功能下降的重要因素，但tau是否以及如何在AD中失调Ahn仍知之甚少。在这里，我们发现在AD患者和小鼠的齿状回(DG)的GABA能中间神经元中显著积累了磷酸化的tau。人Tau蛋白(HTau)在小鼠DG中间神经元中的特异性过表达诱导了Ahn缺陷，但增加了神经干细胞来源的星形胶质细胞，与GABA下调和邻近兴奋性神经元的过度激活有关。化学生成抑制兴奋性神经元或药物增强GABA能节律可挽救tau诱导的Ahn缺陷并改善背景认知。这些结果表明，GABA能中间神经元内tau的积聚通过抑制GABA能传递和抑制神经源性缝隙内的神经回路来损害Ahn，提示GABA能增强剂有可能用于AD的前神经源性或细胞治疗。
Phospho-tau accumulation and adult hippocampal neurogenesis (AHN) impairment both contribute importantly to the cognitive decline in Alzheimer's disease (AD), but whether and how tau dysregulates AHN in AD remain poorly understood. Here, we found a prominent accumulation of phosphorylated tau in GABAergic interneurons in the dentate gyrus (DG) of AD patients and mice. Specific overexpression of human tau (hTau) in mice DG interneurons induced AHN deficits but increased neural stem cell-derived astrogliosis, associating with a downregulation of GABA and hyperactivation of neighboring excitatory neurons. Chemogenetic inhibition of excitatory neurons or pharmacologically strengthening GABAergic tempos rescued the tau-induced AHN deficits and improved contextual cognition. These findings evidenced that intracellular accumulation of tau in GABAergic interneurons impairs AHN by suppressing GABAergic transmission and disinhibiting neural circuits within the neurogenic niche, suggesting a potential of GABAergic potentiators for pro-neurogenic or cell therapies of AD.
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影响因子：
15.1
作者：
Joseph M;Anglada-Huguet M;Paesler K;Mandelkow E;Mandelkow EM
通讯作者：
Mandelkow EM
影响因子：
13.9
作者：
Buzsáki G;Wang XJ
通讯作者：
Wang XJ
影响因子：
16.6
作者：
Espinoza C;Guzman SJ;Zhang X;Jonas P
通讯作者：
Jonas P
DOI：
10.1101/598615
发表时间：
2019-04
期刊：
bioRxiv
影响因子：
--
作者：
S. M. Yang;A. I. Groisman;A. F. Schinder
通讯作者：
S. M. Yang;A. I. Groisman;A. F. Schinder
DOI：
10.1016/j.trci.2015.06.007
发表时间：
2015-09
期刊：
Alzheimer's & dementia (New York, N. Y.)
影响因子：
--
作者：
Kim HJ;Seo SW;Chang JW;Lee JI;Kim CH;Chin J;Choi SJ;Kwon H;Yun HJ;Lee JM;Kim ST;Choe YS;Lee KH;Na DL
通讯作者：
Na DL