Discovery of 4-oxo-6-((pyrimidin-2-ylthio)methyl)-4H-pyran-3-yl 4-nitrobenzoate (ML221) as a functional antagonist of the apelin (APJ) receptor.
Discovery of 4-oxo-6-((pyrimidin-2-ylthio)methyl)-4H-pyran-3-yl 4-nitrobenzoate (ML221) as a functional antagonist of the apelin (APJ) receptor.
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DOI：
10.1016/j.bmcl.2012.08.105
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发表时间：
2012-11-01
影响因子：
2.7
通讯作者：
Pinkerton, Anthony B.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Maloney, Patrick R.;Khan, Pasha;Hedrick, Michael;Gosalia, Palak;Milewski, Monika;Li, Linda;Roth, Gregory P.;Sergienko, Eduard;Suyama, Eigo;Sugarman, Eliot;Nguyen, Kevin;Mehta, Alka;Vasile, Stefan;Su, Ying;Stonich, Derek;Hung Nguyen;Zeng, Fu-Yue;Novo, Arianna Mangravita;Vicchiarelli, Michael;Diwan, Jena;Chung, Thomas D. Y.;Smith, Layton H.;Pinkerton, Anthony B.
最近发现的apelin/APJ系统已成为心血管稳态的关键介质，并与心血管疾病的发病机制有关。最近还出现了apelin/APJ在能量代谢和胃肠道功能中的作用。我们公开了4-氧代-6-（（嘧啶-2-基硫基）甲基）-4H-吡喃-3-基4-硝基苯甲酸酯（ML 221）的发现和表征，ML 221是基于细胞的测定中的有效的APJ功能性拮抗剂，其选择性超过密切相关的血管紧张素II 1型（AT 1）受体>37倍。ML 221来源于一个HTS的330，600化合物MLSMR集合。该拮抗剂对其他29种GPCR没有显着的结合活性，除了κ-阿片和苯二氮卓酮受体（<50/<70%I，10 μM）。合成方法，发展的构效关系（SAR），并初步在体外药理学表征。
The recently discovered apelin/APJ system has emerged as a critical mediator of cardiovascular homeostasis and is associated with the pathogenesis of cardiovascular disease. A role for apelin/APJ in energy metabolism and gastrointestinal function has also recently emerged. We disclose the discovery and characterization of 4-oxo-6-((pyrimidin-2-ylthio)methyl)-4H-pyran-3-yl 4-nitrobenzoate (ML221), a potent APJ functional antagonist in cell-based assays that is >37-fold selective over the closely related angiotensin II type 1 (AT1) receptor. ML221 was derived from an HTS of the ∼330,600 compound MLSMR collection. This antagonist showed no significant binding activity against 29 other GPCRs, except to the κ-opioid and benzodiazepinone receptors (<50/<70%I at 10 μM). The synthetic methodology, development of structure-activity relationship (SAR), and initial in vitro pharmacologic characterization are also presented.
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影响因子：
6.6
作者：
Duparc, Thibaut;Colom, Andre;Knauf, Claude
通讯作者：
Knauf, Claude
DOI：
10.1152/ajpgi.90493.2008
发表时间：
2008-11-01
影响因子：
4.5
作者：
Han, Song;Wang, Guiyun;Greeley, George H., Jr.
通讯作者：
Greeley, George H., Jr.
影响因子：
3.6
作者：
O'Shea, M;Hansen, MJ;Morris, MJ
通讯作者：
Morris, MJ
DOI：
10.1006/bbrc.1998.9489
发表时间：
1998-10-20
影响因子：
3.1
作者：
Tatemoto, K;Hosoya, M;Fujino, M
通讯作者：
Fujino, M
影响因子：
--
作者：
Han, Song;Wang, Guiyun;Greeley, George H., Jr.
通讯作者：
Greeley, George H., Jr.