Optical and radioiodinated tethered Hsp90 inhibitors reveal selective internalization of ectopic Hsp90 in malignant breast tumor cells.
Optical and radioiodinated tethered Hsp90 inhibitors reveal selective internalization of ectopic Hsp90 in malignant breast tumor cells.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2013.08.004
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发表时间：
2013-09-19
影响因子：
--
通讯作者：
Haystead TA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Barrott JJ;Hughes PF;Osada T;Yang XY;Hartman ZC;Loiselle DR;Spector NL;Neckers L;Rajaram N;Hu F;Ramanujam N;Vaidyanathan G;Zalutsky MR;Lyerly HK;Haystead TA
尽管 Hsp90 抑制剂普遍表达，但它对肿瘤细胞表现出不同寻常的选择性。这种现象仍然无法解释，但可能受到肿瘤中异位表达的 Hsp90 的影响。我们合成了新型 Hsp90 抑制剂，可以通过 PEG 系链携带光学或放射性碘探针。我们发现这些束缚抑制剂选择性地识别表达异位 Hsp90 的细胞并被内化。内化过程被 Hsp90 抗体阻断，表明蛋白质的主动循环发生在质膜上。在小鼠中，我们发现乳腺肿瘤内氟束缚版本以非常敏感的水平大量积累。使用放射性标记版本进行的基于细胞的检测显示，在表达异位 Hsp90 的细胞中可进行皮摩尔检测。我们的研究结果表明，针对异位 Hsp90 的氟系或放射性标记抑制剂可用于通过非侵入性成像检测乳腺癌恶性肿瘤。
Hsp90 inhibitors have demonstrated unusual selectivity for tumor cells despite its ubiquitous expression. This phenomenon has remained unexplained but could be influenced by ectopically expressed Hsp90 in tumors. We have synthesized novel Hsp90 inhibitors that can carry optical or radioiodinated probes via a PEG tether. We show that these tethered inhibitors selectively recognize cells expressing ectopic Hsp90 and become internalized. The internalization process is blocked by Hsp90 antibodies, suggesting that active cycling of the protein is occurring at the plasma membrane. In mice, we show exquisite accumulation of the fluor-tethered versions within breast tumors at very sensitive levels. Cell-based assays with the radiolabeled version showed picomolar detection in cells that express ectopic Hsp90. Our findings show that fluor-tethered or radiolabeled inhibitors targeting ectopic Hsp90 can be used to detect breast cancer malignancies through non-invasive imaging.
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2012-01-01
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