Novel cancer vaccine based on genes of Salmonella pathogenicity island 2.
Novel cancer vaccine based on genes of Salmonella pathogenicity island 2.
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DOI：
10.1002/ijc.24957
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发表时间：
2010-06-01
影响因子：
6.4
通讯作者：
Metelitsa, Leonid S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xiong, Guosheng;Husseiny, Mohamed I.;Song, Liping;Erdreich-Epstein, Anat;Shackleford, Gregory M.;Seeger, Robert C.;Jaeckel, Daniela;Hensel, Michael;Metelitsa, Leonid S.
关键词：
尽管肿瘤表达潜在的免疫原性肿瘤相关抗原（TAA），但癌症疫苗常常因抗原递送不足和/或先天免疫激活不足而失败。用于递送所选TAA的非致病性细菌载体的工程化可能提供一种以免疫原性形式呈现TAA的有效方法。在这项研究中，我们利用沙门氏菌致病岛 2 (SPI2) 的基因构建了一种新型癌症疫苗，其中 TAA（生存素）与 SseF 效应蛋白融合，并置于 SPI2 基因表达的中央调节因子 SsrB 的控制之下。该构建体使用沙门氏菌的 III 型分泌系统 (T3SS)，并允许优先将肿瘤抗原递送到抗原呈递细胞的胞质溶胶中，以获得最佳的免疫原性。在对一组减毒沙门氏菌菌株的筛选中，我们发现鼠伤寒沙门氏菌双减毒菌株 MvP728 (purD/htrA) 对小鼠无毒，并且在小鼠巨噬细胞的胞浆内有效表达和易位生存素蛋白。我们还发现，CD1d 反应性自然杀伤 T (NKT) 细胞的配体 α-葡萄糖醛酸神经酰胺 (GSL1) 增强了 MvP728 诱导的人 DC 中 IL-12 的产生，并且在体内联合给予 NKT 配体与 MvP728-Llo 或 MvP728-survivin 增强了效应记忆 CTL 反应。此外，MvP728-survivin 与 GSL1 的联合使用在 CT26 结肠癌和原位 DBT 胶质母细胞瘤小鼠模型中产生了抗肿瘤活性。因此，通过 SPI-2 调节的沙门氏菌 T3SS 和 NKT 配体作为佐剂使用 TAA 递送可能为新型癌症疫苗奠定基础。
Although tumors express potentially immunogenic tumor-associated antigens (TAAs), cancer vaccines often fail because of inadequate antigen delivery and/or insufficient activation of innate immunity. The engineering of non-pathogenic bacterial vectors to deliver TAAs of choice may provide an efficient way of presenting TAAs in an immunogenic form. In this study, we used genes of Salmonella Pathogenicity Island 2 (SPI2) to construct a novel cancer vaccine, where a TAA, survivin was fused to SseF effector protein and placed under control of SsrB, the central regulator of SPI2 gene expression. This construct uses the type III secretion system (T3SS) of Salmonella and allows preferential delivery of tumor antigen into the cytosol of antigen-presenting cells for optimal immunogenicity. In a screen of a panel of attenuated strains of Salmonella we found that a double-attenuated strain of Salmonella typhimurium, MvP728 (purD/htrA) was not toxic to mice and effectively expressed and translocated survivin protein inside cytosol of murine macrophages. We also found that a ligand for CD1d-reactive Natural Killer T (NKT) cells, α-Glucuronosylceramide (GSL1) enhanced MvP728-induced IL-12 production in human DCs and that in vivo co-administration of a NKT ligand with MvP728-Llo or MvP728-survivin enhanced effector-memory CTL responses. Furthermore, combined use of MvP728-survivin with GSL1 produced anti-tumor activity in mouse models of CT26 colon carcinoma and orthotopic DBT glioblastoma. Therefore, the use of TAA delivery via SPI-2-regulated T3SS of Salmonella and NKT ligands as adjuvants may provide a foundation for new cancer vaccines.
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