SLE non-coding genetic risk variant determines the epigenetic dysfunction of an immune cell specific enhancer that controls disease-critical microRNA expression.
SLE non-coding genetic risk variant determines the epigenetic dysfunction of an immune cell specific enhancer that controls disease-critical microRNA expression.
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SLE非编码遗传风险变异决定了控制疾病关键microRNA表达的免疫细胞特异性增强子的表观遗传功能障碍
DOI：
10.1038/s41467-020-20460-1
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发表时间：
2021-01-08
影响因子：
16.6
通讯作者：
Shen N
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hou G;Harley ITW;Lu X;Zhou T;Xu N;Yao C;Qin Y;Ouyang Y;Ma J;Zhu X;Yu X;Xu H;Dai D;Ding H;Yin Z;Ye Z;Deng J;Zhou M;Tang Y;Namjou B;Guo Y;Weirauch MT;Kottyan LC;Harley JB;Shen N
由于影响多基因疾病表型的大多数变异都位于非编码基因组区域，因此了解调控元件变异的后果将促进对人类疾病机制的理解。在此，我们报告系统性红斑狼疮 (SLE) 风险变异 rs2431697 可能通过破坏调节元件、调节 miR-146a 表达而导致 SLE。通过表观基因组分析、基因组编辑和 3D 染色质结构分析，我们发现 rs2431697 标记了一个针对 miR-146a 的细胞类型依赖性远端增强子，该增强子与 miR-146a 启动子发生物理相互作用。 NF-kB 以序列特异性方式结合疾病保护性等位基因，增加这种免疫调节 microRNA 的表达。最后，在 SLE 患者的 PBMC 中对该增强子进行基于 CRISPR 激活的调节，通过增加 miR-146a 的表达来减弱 I 型干扰素通路的激活。我们的工作提供了一种利用疾病相关变异来定义非编码RNA功能调节元件的策略，并提供了自身免疫性疾病风险遗传变异与疾病病因之间的机制联系。
Since most variants that impact polygenic disease phenotypes localize to non-coding genomic regions, understanding the consequences of regulatory element variants will advance understanding of human disease mechanisms. Here, we report that the systemic lupus erythematosus (SLE) risk variant rs2431697 as likely causal for SLE through disruption of a regulatory element, modulating miR-146a expression. Using epigenomic analysis, genome-editing and 3D chromatin structure analysis, we show that rs2431697 tags a cell-type dependent distal enhancer specific for miR-146a that physically interacts with the miR-146a promoter. NF-kB binds the disease protective allele in a sequence-specific manner, increasing expression of this immunoregulatory microRNA. Finally, CRISPR activation-based modulation of this enhancer in the PBMCs of SLE patients attenuates type I interferon pathway activation by increasing miR-146a expression. Our work provides a strategy to define non-coding RNA functional regulatory elements using disease-associated variants and provides mechanistic links between autoimmune disease risk genetic variation and disease etiology.
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影响因子：
30.8
作者：
Das, Sayantan;Forer, Lukas;Schoenherr, Sebastian;Sidore, Carlo;Locke, Adam E.;Kwong, Alan;Vrieze, Scott I.;Chew, Emily Y.;Levy, Shawn;McGue, Matt;Schlessinger, David;Stambolian, Dwight;Loh, Po-Ru;Iacono, William G.;Swaroop, Anand;Scott, Laura J.;Cucca, Francesco;Kronenberg, Florian;Boehnke, Michael;Abecasis, Goncalo R.;Fuchsberger, Christian
通讯作者：
Fuchsberger, Christian
影响因子：
64.5
作者：
Hnisz D;Abraham BJ;Lee TI;Lau A;Saint-André V;Sigova AA;Hoke HA;Young RA
通讯作者：
Young RA
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作者：
Chang CC;Chow CC;Tellier LC;Vattikuti S;Purcell SM;Lee JJ
通讯作者：
Lee JJ
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作者：
Fulco, Charles P.;Nasser, Joseph;Engreitz, Jesse M.
通讯作者：
Engreitz, Jesse M.
影响因子：
64.5
作者：
Deng W;Lee J;Wang H;Miller J;Reik A;Gregory PD;Dean A;Blobel GA
通讯作者：
Blobel GA