In Silico Identification and In Vitro Validation of Repurposed Compounds Targeting the RSV Polymerase.
In Silico Identification and In Vitro Validation of Repurposed Compounds Targeting the RSV Polymerase.
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针对 RSV 聚合酶的再利用化合物的计算机模拟鉴定和体外验证。
DOI：
10.3390/microorganisms11061608
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发表时间：
2023-06-18
期刊：
影响因子：
4.5
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
呼吸道合胞病毒（RSV）是全球婴儿住院的首要原因，目前尚无有效的治疗方法。研究人员一直在寻找小分子来靶向RSV的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP），这对复制和转录至关重要。基于RSV聚合酶的cryo-EM结构，计算机模拟计算分析包括分子对接和数据库的蛋白质-配体模拟，包括6554个分子，目前正在进行1-4期临床试验，并产生了针对RSV聚合酶的前10个重新用途的候选化合物，包括米卡芬净、托曲泊帕和Verubecestat。我们进行了相同的程序来评估来自先前研究的18种小分子，并选择了前四种化合物进行比较。在最常见的重新利用的化合物中，米卡芬净（一种抗真菌药物）与目前的抑制剂（如ALS-8112和利巴韦林）相比，表现出显着的抑制作用和结合亲和力改善。我们还使用体外转录测定验证了米卡芬净对RSV RdRP的抑制。这些发现有助于RSV药物开发，并有望用于靶向非节段负义（NNS）RNA病毒聚合酶的广谱抗病毒药物，包括狂犬病（RABV）和埃博拉病毒（EBOV）。
Respiratory Syncytial Virus (RSV) is the top cause of infant hospitalization globally, with no effective treatments available. Researchers have sought small molecules to target the RNA-dependent RNA Polymerase (RdRP) of RSV, which is essential for replication and transcription. Based on the cryo-EM structure of the RSV polymerase, in silico computational analysis including molecular docking and the protein-ligand simulation of a database, including 6554 molecules, is currently undergoing phases 1–4 of clinical trials and has resulted in the top ten repurposed compound candidates against the RSV polymerase, including Micafungin, Totrombopag, and Verubecestat. We performed the same procedure to evaluate 18 small molecules from previous studies and chose the top four compounds for comparison. Among the top identified repurposed compounds, Micafungin, an antifungal medication, showed significant inhibition and binding affinity improvements over current inhibitors such as ALS-8112 and Ribavirin. We also validated Micafungin’s inhibition of the RSV RdRP using an in vitro transcription assay. These findings contribute to RSV drug development and hold promise for broad-spectrum antivirals targeting the non-segmented negative-sense (NNS) RNA viral polymerases, including those of rabies (RABV) and Ebola (EBOV).
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DOI：
10.3390/v15020452
发表时间：
2023-02-06
期刊：
Viruses
影响因子：
--
作者：
Nakajima S;Ohashi H;Akazawa D;Torii S;Suzuki R;Fukuhara T;Watashi K
通讯作者：
Watashi K
影响因子：
7.6
作者：
Lu, Jeng-Wei;Chen, Yen-Chen;Ho, Yi-Jung
通讯作者：
Ho, Yi-Jung
影响因子：
7.3
作者：
CRANKSHAW, DP;RAPER, C
通讯作者：
RAPER, C
影响因子：
3
作者：
Morris, Garrett M.;Huey, Ruth;Lindstrom, William;Sanner, Michel F.;Belew, Richard K.;Goodsell, David S.;Olson, Arthur J.
通讯作者：
Olson, Arthur J.
参氧病毒聚合酶复合物是下一代抗paramyxovirus疗法的靶标。
影响因子：
5.2
作者：
Cox R;Plemper RK
通讯作者：
Plemper RK