Aberrant ROCK activation promotes the development of type I diabetes in NOD mice.
Aberrant ROCK activation promotes the development of type I diabetes in NOD mice.
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DOI：
10.1016/j.cellimm.2010.10.009
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发表时间：
2011
影响因子：
4.3
通讯作者：
Pernis, Alessandra B.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Biswas, Partha S.;Gupta, Sanjay;Chang, Emily;Bhagat, Govind;Pernis, Alessandra B.
T细胞产生IL-21的异常是NOD小鼠1型糖尿病(T1D)发生的关键。IL-21的致病作用部分归因于其促进TH-17细胞生成的能力。干扰素调节因子(IRF4)是IL-17和IL-21产生的重要调节因子。我们最近发现丝氨酸-苏氨酸激酶ROCK2使IRF4磷酸化，并调节其控制IL-17和IL-21产生的能力。我们在这里展示了NOD T细胞异常地激活ROCK2。我们进一步证明ROCK抑制能纠正NOD T细胞中异常的IRF4功能，并减少其IL-17和IL-21的产生。重要的是，给NOD小鼠注射一种ROCK抑制剂可以预防糖尿病的发生。因此，这些研究支持这样一种观点，即ROCK2在NOD T细胞中被不适当地激活，岩石激酶可能是治疗T1D的重要治疗靶点。
Aberrant production of IL-21 by T cells is critical for the development of type 1 diabetes (T1D) in NOD mice. The pathogenic effects of IL-21 are partly due to its ability to promote the generation of TH-17 cells. Interferon Regulatory Factor (IRF4) is a crucial regulator of IL-17 and IL-21 production. We recently found that the serine-threonine kinase ROCK2 phosphorylates IRF4 and regulates its ability to control IL-17 and IL-21 production. Here we show that NOD T cells aberrantly activate ROCK2. We furthermore demonstrate that ROCK inhibition corrects the abnormal IRF4 function in NOD T cells and diminishes their production of IL-17 and IL-21. Importantly, administration of a ROCK inhibitor to NOD mice protects against diabetes development. These studies thus support the idea that ROCK2 is inappropriately activated in NOD T cells and that ROCK kinases could represent important therapeutic targets for the treatment of T1D.
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