Circadian Homeostasis of Liver Metabolism Suppresses Hepatocarcinogenesis.
Circadian Homeostasis of Liver Metabolism Suppresses Hepatocarcinogenesis.
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DOI：
10.1016/j.ccell.2016.10.007
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发表时间：
2016-12-12
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Fu L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kettner NM;Voicu H;Finegold MJ;Coarfa C;Sreekumar A;Putluri N;Katchy CA;Lee C;Moore DD;Fu L
慢性时差导致野生型小鼠发生自发性肝细胞癌，其机制与观察到的肥胖人类非常相似。这一过程始于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，在肝细胞癌检测之前进展为脂肪性肝炎和纤维化。这种病理生理途径是由时差引起的全基因组基因失调和全球肝脏代谢障碍所驱动的，其中核受体控制的胆固醇/胆汁酸和异源代谢是最主要的失调途径之一。切除法尼类X受体(FXR)显著增加了肠-肝胆汁酸水平和时差诱导的肝细胞癌，而结构性雄烷受体(CAR)的缺失抑制了NAFLD诱导的肝癌的发生。昼夜节律紊乱通过促进胆汁淤积、外周时钟紊乱和交感神经功能障碍来激活CAR。Kettner等人。研究表明，实验性慢性时差导致肝脏基因表达和代谢持续失调，最终导致肝细胞癌的发生。胆汁酸受体FXR和异种受体CAR在这一过程中起着重要作用。
Chronic jet lag induces spontaneous hepatocellular carcinoma (HCC) in wild-type mice following a mechanism very similar to that observed in obese humans. The process initiates with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) that progresses to steatohepatitis and fibrosis before HCC detection. This pathophysiological pathway is driven by jet lag induced genome-wide gene deregulation and global liver metabolic dysfunction, with nuclear receptor-controlled cholesterol/bile acid and xenobiotic metabolism among the top deregulated pathways. Ablation of farnesoid X receptor (FXR) dramatically increases enterohepatic bile acid levels and jet lag-induced HCC, while loss of constitutive androstane receptor (CAR), a well-known liver tumor promoter that mediates toxic bile acid signaling, inhibits NAFLD-induced hepatocarcinogenesis. Circadian disruption activates CAR by promoting cholestasis, peripheral clock disruption, and sympathetic dysfunction. Kettner et al. show that experimental chronic jet lag induces persistent deregulation of liver gene expression and metabolism, culminating in the development of hepatocellular carcinoma. The bile acid receptor FXR and xenobiotic receptor CAR play an important role in this process.
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