Tip60-mediated lipin 1 acetylation and ER translocation determine triacylglycerol synthesis rate.
Tip60-mediated lipin 1 acetylation and ER translocation determine triacylglycerol synthesis rate.
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Tip60介导的脂质1乙酰化和ER易位决定三酰甘油合成率
DOI：
10.1038/s41467-018-04363-w
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发表时间：
2018-05-15
影响因子：
16.6
通讯作者：
Lin SC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li TY;Song L;Sun Y;Li J;Yi C;Lam SM;Xu D;Zhou L;Li X;Yang Y;Zhang CS;Xie C;Huang X;Shui G;Lin SY;Reue K;Lin SC
肥胖的特征在于脂肪组织中脂肪酸过度转化为三酰基甘油（TAG）。然而，信号网络如何感知脂肪酸并连接到脂质合成的刺激仍然是难以捉摸的。在这里，我们发现在乙酰转移酶Tip 60（Tip 60 SA/SA）的Ser 86磷酸化位点携带点突变的纯合基因敲入小鼠显示出显著减少的体脂量，并且Tip 60 SA/SA雌性小鼠由于乳汁TAG严重减少而无法将幼崽培养至成年。从机制上讲，脂肪酸刺激磷脂酸磷酸酶lipin 1的Tip 60依赖性乙酰化和内质网易位，以产生TAG合成的二酰甘油，这是由脱乙酰酶Sirt 1抑制。Tip 60活性的抑制强烈阻断脂肪酸诱导的TAG合成，而Sirt 1抑制导致肥胖增加。对酿酒酵母中功能丧失突变体的遗传分析揭示了Tip 60的酵母直系同源物ESA 1在TAG积累中的需求。这些发现揭示了脂肪酸传感与脂肪合成之间的保守机制。
Obesity is characterized by excessive fatty acid conversion to triacylglycerols (TAGs) in adipose tissues. However, how signaling networks sense fatty acids and connect to the stimulation of lipid synthesis remains elusive. Here, we show that homozygous knock-in mice carrying a point mutation at the Ser86phosphorylation site of acetyltransferaseTip60(Tip60SA/SA) display remarkably reduced body fat mass, andTip60SA/SAfemales fail to nurture pups to adulthood due to severely reduced milk TAGs. Mechanistically, fatty acids stimulate Tip60-dependent acetylation and endoplasmic reticulum translocation of phosphatidic acid phosphatase lipin 1 to generate diacylglycerol for TAG synthesis, which is repressed by deacetylase Sirt1. Inhibition of Tip60 activity strongly blocks fatty acid-induced TAG synthesis while Sirt1 suppression leads to increased adiposity. Genetic analysis of loss-of-function mutants inSaccharomyces cerevisiaereveals a requirement of ESA1, yeast ortholog of Tip60, in TAG accumulation. These findings uncover a conserved mechanism linking fatty acid sensing to fat synthesis.
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