A conserved SREBP-1/phosphatidylcholine feedback circuit regulates lipogenesis in metazoans.
A conserved SREBP-1/phosphatidylcholine feedback circuit regulates lipogenesis in metazoans.
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DOI：
10.1016/j.cell.2011.09.045
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发表时间：
2011-11-11
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Näär AM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Walker AK;Jacobs RL;Watts JL;Rottiers V;Jiang K;Finnegan DM;Shioda T;Hansen M;Yang F;Niebergall LJ;Vance DE;Tzoneva M;Hart AC;Näär AM
固醇调节元件结合蛋白（SREBP）激活参与胆固醇和其他脂质合成和运输的基因，因此对维持脂质稳态至关重要。然而，异常的SREBP活性可导致过量储存的脂肪，并导致肥胖、脂肪肝疾病和胰岛素抵抗，这些都是代谢综合征的标志。我们的研究确定了一个保守的调节回路，其中SREBP-1控制甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）的产生。甲基化是合成磷脂酰胆碱（PC）的关键，PC是一种主要的膜成分，我们发现，在C。线虫、小鼠肝脏和人细胞中的SREBP-1引起升高的SREBP-1依赖性转录和脂滴积累。与胆固醇对SREBP-2的负调控不同，我们的数据表明，核转录活性SREBP-1的成熟是由PC水平控制的机制。因此，限制SAMe或PC产生的营养或遗传条件可能会激活SREBP-1，导致人类代谢紊乱。
Sterol Regulatory Element-Binding Proteins (SREBPs) activate genes involved in the synthesis and trafficking of cholesterol and other lipids, and therefore are critical for maintaining lipid homeostasis. Aberrant SREBP activity, however, can result in excess stored fat and contribute to obesity, fatty liver disease and insulin resistance, hallmarks of metabolic syndrome. Our studies identify a conserved regulatory circuit in which SREBP-1 controls production of the methyl donor S-adenosylmethionine (SAMe). Methylation is critical for synthesis of phosphatidylcholine (PC), a major membrane component, and we find that blocking SAMe or PC synthesis in C. elegans, mouse liver and human cells causes elevated SREBP-1-dependent transcription and lipid droplet accumulation. Distinct from negative regulation of SREBP-2 by cholesterol, our data suggest a mechanism where maturation of nuclear, transcriptionally active SREBP-1 is controlled by levels of PC. Thus, nutritional or genetic conditions limiting SAMe or PC production may activate SREBP-1, contributing to human metabolic disorders.
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DOI：
10.1073/pnas.95.11.5987
发表时间：
1998-05-26
影响因子：
11.1
作者：
Horton, JD;Bashmakov, Y;Shimano, H
通讯作者：
Shimano, H
影响因子：
64.8
作者：
Guo, Yi;Walther, Tobias C.;Farese, Robert V., Jr.
通讯作者：
Farese, Robert V., Jr.
影响因子：
4.1
作者：
Brendza, Katherine M.;Haakenson, William;Jez, Joseph M.
通讯作者：
Jez, Joseph M.
影响因子：
56.9
作者：
Dobrosotskaya, IY;Seegmiller, AC;Rawson, RB
通讯作者：
Rawson, RB
影响因子：
7.1
作者：
Innis, Sheila M.;Davidson, A. George F.;James, S. Jill
通讯作者：
James, S. Jill