Association of IL-36γ with tertiary lymphoid structures and inflammatory immune infiltrates in human colorectal cancer.
Association of IL-36γ with tertiary lymphoid structures and inflammatory immune infiltrates in human colorectal cancer.
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DOI：
10.1007/s00262-018-2259-0
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发表时间：
2019-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Sautès-Fridman C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Weinstein AM;Giraldo NA;Petitprez F;Julie C;Lacroix L;Peschaud F;Emile JF;Marisa L;Fridman WH;Storkus WJ;Sautès-Fridman C
IL-1 家族细胞因子在肠道中发挥双重作用，不同的家族成员发挥保护作用或致病作用。 IL-36γ 是一种 IL-1 家族细胞因子，参与极化 1 型免疫反应。然而，它在肠道中的功能，包括在结直肠癌发病机制中的功能，尚未得到充分认识。在结肠癌小鼠模型中，IL-36γ 控制三级淋巴结构的形成并促进 1 型免疫反应，同时降低肿瘤微环境中免疫检查点分子的表达。在这里，我们证明 IL-36γ 在驱动人类结直肠癌的促炎表型中发挥着类似的作用。我们使用成像、流式细胞术和转录组学分析了 33 个原发性结直肠癌肿瘤队列，以确定 IL-36γ 表达在该疾病中的模式和作用。在结直肠肿瘤微环境中，我们观察到 IL-36γ 主要由 M1 巨噬细胞和脉管系统细胞（包括平滑肌细胞和高内皮微静脉）表达。这种 IL-36γ 表达模式与 CD4+ 中央记忆 T 细胞浸润、三级淋巴结构中 B 细胞密度增加以及纤维化标志物相关。相反，IL-36 信号传导拮抗剂 IL-1F5 的表达与肿瘤内检查点分子的表达相关，包括 PD-1、PD-L1 和 CTLA4，这些分子可以抑制免疫反应。这些数据支持 IL-36γ 通过维持肿瘤微环境内的炎症，在结直肠癌的生理免疫反应中发挥作用。这项研究揭示了肿瘤内 IL-36γ 与已确定的癌症预后标志物的关联，表明研究 IL-36 信号通路作为结直肠癌治疗靶点的转化相关性。
IL-1 family cytokines play a dual role in the gut, with different family members contributing either protective or pathogenic effects. IL-36γ is an IL-1 family cytokine involved in polarizing Type-1 immune responses. However, its function in the gut, including in colorectal cancer pathogenesis, is not well appreciated. In a murine model of colon carcinoma, IL-36γ controls tertiary lymphoid structure formation and promotes a Type-1 immune response concurrently with a decrease in expression of immune checkpoint molecules in the tumor microenvironment. Here, we demonstrate that IL-36γ plays a similar role in driving a pro-inflammatory phenotype in human colorectal cancer. We analyzed a cohort of 33 primary colorectal carcinoma tumors using imaging, flow cytometry, and transcriptomics to determine the pattern and role of IL-36γ expression in this disease. In the colorectal tumor microenvironment, we observed IL-36γ to be predominantly expressed by M1 macrophages and cells of the vasculature, including smooth muscle cells and high endothelial venules. This pattern of IL-36γ expression is associated with a CD4+ central memory T cell infiltrate and an increased density of B cells in tertiary lymphoid structures, as well as with markers of fibrosis. Conversely, expression of the antagonist to IL-36 signaling, IL-1F5, was associated with intratumoral expression of checkpoint molecules, including PD-1, PD-L1, and CTLA4, which can suppress the immune response. These data support a role for IL-36γ in the physiologic immune response to colorectal cancer by sustaining inflammation within the tumor microenvironment. This study reveals the association of intratumoral IL-36γ with established markers of cancer prognosis, indicating the translational relevance of investigating the IL-36 signaling pathway as a therapeutic target in colorectal cancer.
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