Functional Studies and Revision of the NFAT-133/TM-123 Biosynthetic Pathway in Streptomyces pactum.
Functional Studies and Revision of the NFAT-133/TM-123 Biosynthetic Pathway in Streptomyces pactum.
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DOI：
10.1021/acschembio.2c00454
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发表时间：
2022-08-19
影响因子：
4
通讯作者：
Mahmud, Taifo
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhou, Wei;Alharbi, Hattan A.;Hummingbird, Eshe;Keatinge-Clay, Adrian T.;Mahmud, Taifo
NFAT-133是活化T细胞核因子的抑制剂，其生物合成基因簇最近在Streptomyces pactum ATCC 27456中被鉴定。该簇是突出的，其高度无序的非共线I型模块聚酮合酶（PKS）基因编码PKS的一个模块比预期的heptaketide NFAT-133生物合成。因此，提出主要代谢物NFAT-133来源于奥他卡肽类似物TM-123。在这里，我们报告，进一步的生物信息学分析和基因失活研究表明，NFAT-133不是来自TM-123，但从PKS装配线，产生TM-123的新生heptaketide的程序性KS 7延伸跳跃的产物。此外，从ATCC 27456菌株的突变体中鉴定NFAT-133/TM-123类似物表明，NftN（推定的脱氢酶）、NftE（细胞色素P450）和NftG（推定的水解酶/脱羧酶）在聚酮化合物链组装过程中“反式”发挥作用。
The biosynthetic gene cluster of NFAT-133, an inhibitor of the nuclear factor of activated T cells, was recently identified in Streptomyces pactum ATCC 27456. This cluster is conspicuous by its highly disordered noncollinear type I modular polyketide synthase (PKS) genes that encode PKSs with one module more than those expected for the heptaketide NFAT-133 biosynthesis. Thus, the major metabolite NFAT-133 was proposed to derive from an octaketide analogue, TM-123. Here, we report that further bioinformatic analysis and gene inactivation studies suggest that NFAT-133 is not derived from TM-123, but a product of programmed KS7 extension skipping of a nascent heptaketide from the PKS assembly-line that produces TM-123. Furthermore, identification of NFAT-133/TM-123 analogues from mutants of the ATCC 27456 strain suggests that NftN (a putative dehydrogenase), NftE (a cytochrome P450), and NftG (a putative hydrolase/decarboxylase) function ‘in trans’ during the polyketide chain assembly processes.
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