Fast-Acting Small Molecules Targeting Malarial Aspartyl Proteases, Plasmepsins, Inhibit Malaria Infection at Multiple Life Stages.
Fast-Acting Small Molecules Targeting Malarial Aspartyl Proteases, Plasmepsins, Inhibit Malaria Infection at Multiple Life Stages.
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针对疟疾天冬氨酰蛋白酶、纤溶酶的速效小分子可抑制多个生命阶段的疟疾感染。
DOI：
10.1021/acsinfecdis.8b00197
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发表时间：
2019
影响因子：
5.3
通讯作者：
Kempai
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Singh,Snigdha;Rajendran,Vinoth;He,Jiang;Singh,AmitK;Achieng,AngelaO;Vandana;Pant,Akansha;Nasamu,ArmiyawS;Pandit,Mansi;Singh,Jyoti;Quadiri,Afshana;Gupta,Nikesh;Poonam;Ghosh,PrahladC;Singh,BrajendraK;Narayanan,Latha;Kempai
由于疟疾复杂的生命周期以及恶性疟原虫和间日疟原虫耐药形式的迅速出现，根除疟疾仍然具有挑战性。为了对抗疟疾的传播，迫切需要针对寄生虫多个生命阶段的新型、有效且廉价的抗疟药。在这里，我们合成了一组新型羟乙胺并研究了它们的体外和体内活性。所有测试的化合物对P的血液阶段均具有抑制作用。 falciparumat 亚微摩尔浓度，最佳显示对耐药 P 的 50% 抑制浓度 (IC50) 约为 500 nM。恶性疟原虫。这些化合物对疟原虫天冬氨酰蛋白酶家族的疟蛋白酶具有抑制作用，并对血期疟原虫表现出显着的杀灭作用。在耐氯喹的伯氏疟原虫和疟原虫中。 bergheiANKA 感染的小鼠模型，用这两种化合物治疗小鼠导致血液寄生虫负荷显着减少。重要的是，其中两种化合物对 P 的配子体阶段 (III-V) 显示出抑制作用。恶性疟原虫培养和肝期感染。 bergheiboth 在体外和体内。总而言之，我们的研究结果表明，针对寄生虫多个生命阶段的速效羟乙胺-邻苯二甲酰亚胺类似物可能是开发新型抗疟药物的有价值的化学先导物。
The eradication of malaria remains challenging due to the complex life cycle ofPlasmodiumand the rapid emergence of drug-resistant forms ofPlasmodium falciparumandPlasmodium vivax. New, effective, and inexpensive antimalarials against multiple life stages of the parasite are urgently needed to combat the spread of malaria. Here, we synthesized a set of novel hydroxyethylamines and investigated their activities in vitro and in vivo. All of the compounds tested had an inhibitory effect on the blood stage ofP. falciparumat submicromolar concentrations, with the best showing 50% inhibitory concentrations (IC50) of around 500 nM against drug-resistantP. falciparumparasites. These compounds showed inhibitory actions against plasmepsins, a family of malarial aspartyl proteases, and exhibited a marked killing effect on blood stagePlasmodium. In chloroquine-resistantPlasmodium bergheiandP. bergheiANKA infected mouse models, treating mice with both compounds led to a significant decrease in blood parasite load. Importantly, two of the compounds displayed an inhibitory effect on the gametocyte stages (III–V) ofP. falciparumin culture and the liver-stage infection ofP. bergheiboth in in vitro and in vivo. Altogether, our findings suggest that fast-acting hydroxyethylamine-phthalimide analogs targeting multiple life stages of the parasite could be a valuable chemical lead for the development of novel antimalarial drugs.
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T. Mizutani
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