SLAM-seq defines direct gene-regulatory functions of the BRD4-MYC axis.
SLAM-seq defines direct gene-regulatory functions of the BRD4-MYC axis.
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DOI：
10.1126/science.aao2793
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发表时间：
2018-05-18
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zuber J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Muhar M;Ebert A;Neumann T;Umkehrer C;Jude J;Wieshofer C;Rescheneder P;Lipp JJ;Herzog VA;Reichholf B;Cisneros DA;Hoffmann T;Schlapansky MF;Bhat P;von Haeseler A;Köcher T;Obenauf AC;Popow J;Ameres SL;Zuber J
确定转录因子和调控途径的直接靶点是理解它们在生理学和疾病中作用的关键。在这里，我们结合联合收割机SLAM-seq，一种直接定量新合成的mRNA的方法，与药理学和化学遗传学扰动，以定义两个转录枢纽在癌症中的调控功能，BRD 4和MYC，并询问对BET布罗莫结构域抑制剂（BETi）的直接反应。我们发现BRD 4作为RNA聚合酶II（Pol 2）依赖性转录的一般共激活因子，其在高剂量BETi治疗后被广泛抑制。在触发白血病选择性效应的剂量下，BETi解除了包括MYC在内的一小部分超敏靶点的调节。与BRD 4相反，MYC主要充当选择性转录激活因子，控制核糖体生物发生和从头嘌呤合成等代谢过程。我们的研究建立了一个简单和可扩展的策略，以确定任何基因或途径的直接转录靶点。
Defining direct targets of transcription factors and regulatory pathways is key to understanding their roles in physiology and disease. Here we combine SLAM-seq, a method for direct quantification of newly synthesized mRNAs, with pharmacological and chemical-genetic perturbation to define regulatory functions of two transcriptional hubs in cancer, BRD4 and MYC, and to interrogate direct responses to BET bromodomain inhibitors (BETi). We find that BRD4 acts as general co-activator of RNA polymerase II (Pol2)-dependent transcription, which is broadly repressed upon high-dose BETi treatment. At doses triggering selective effects in leukemia, BETi deregulate a small set of hypersensitive targets including MYC. In contrast to BRD4, MYC primarily acts as a selective transcriptional activator controlling metabolic processes such as ribosome biogenesis and de-novo purine synthesis. Our study establishes a simple and scalable strategy to identify direct transcriptional targets of any gene or pathway.
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实现癌症基因组数据的共同愿景。
DOI：
10.1056/nejmp1607591
发表时间：
2016-09-22
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Grossman RL;Heath AP;Ferretti V;Varmus HE;Lowy DR;Kibbe WA;Staudt LM
通讯作者：
Staudt LM
选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.5
作者：
Hnisz D;Abraham BJ;Lee TI;Lau A;Saint-André V;Sigova AA;Hoke HA;Young RA
通讯作者：
Young RA
影响因子：
64.5
作者：
Rahl PB;Lin CY;Seila AC;Flynn RA;McCuine S;Burge CB;Sharp PA;Young RA
通讯作者：
Young RA
影响因子：
64.5
作者：
Delmore JE;Issa GC;Lemieux ME;Rahl PB;Shi J;Jacobs HM;Kastritis E;Gilpatrick T;Paranal RM;Qi J;Chesi M;Schinzel AC;McKeown MR;Heffernan TP;Vakoc CR;Bergsagel PL;Ghobrial IM;Richardson PG;Young RA;Hahn WC;Anderson KC;Kung AL;Bradner JE;Mitsiades CS
通讯作者：
Mitsiades CS