Structural basis for pH gating of the two-pore domain K(+) channel TASK2.
Structural basis for pH gating of the two-pore domain K(+) channel TASK2.
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DOI：
10.1038/s41586-020-2770-2
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发表时间：
2020-10
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Brohawn SG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li B;Rietmeijer RA;Brohawn SG
TASK 2（KCNK 5）通道产生pH门控泄漏型K+电流，以控制细胞电兴奋性。TASK 2参与脑干后斜方核化学感觉神经元的呼吸调节和肾近端小管细胞的pH稳态。这些作用依赖于细胞内和细胞外碱化的通道激活，但TASK 2通过pH门控的机制基础尚不清楚。在这里，我们提出了冷冻电镜结构的小家鼠TASK 2在脂质纳米盘在开放和封闭的构象。我们确定了两个门，不同于以前的特点，控制膜两侧的刺激。细胞内门控涉及内螺旋上的赖氨酸质子化以及细胞质和通道之间的蛋白质密封的形成。细胞外门控涉及通道表面的精氨酸质子化和相关的构象变化，取代K+-选择性过滤器，使其不导电。这些结果解释了内部和外部质子如何控制细胞内和选择性过滤门来调节TASK 2活性。
TASK2 (KCNK5) channels generate pH-gated leak-type K+ currents to control cellular electrical excitability. TASK2 is involved in breathing regulation by brainstem retrotrapezoid nucleus chemosensory neurons and pH homeostasis by kidney proximal tubule cells. These roles depend on channel activation by intracellular and extracellular alkalization, but the mechanistic basis for TASK2 gating by pH is unknown. Here, we present cryo-EM structures of Mus musculus TASK2 in lipid nanodiscs in open and closed conformations. We identify two gates, distinct from those previously characterized, controlled by stimuli on either side of the membrane. Intracellular gating involves lysine protonation on inner helices and formation of a protein seal between the cytoplasm and channel. Extracellular gating involves arginine protonation on the channel surface and correlated conformational changes that displace the K+-selectivity filter to render it nonconductive. These results explain how internal and external protons control intracellular and selectivity filter gates to modulate TASK2 activity.
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