Cooperation of MLL1 and Jun in controlling H3K4me3 on enhancers in colorectal cancer.
Cooperation of MLL1 and Jun in controlling H3K4me3 on enhancers in colorectal cancer.
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DOI：
10.1186/s13059-023-03108-3
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发表时间：
2023-11-27
期刊：
影响因子：
12.3
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
增强子失调是癌细胞的重要特征之一。富含H3 K4 me 3的增强子已被暗示在癌症中起重要作用。然而，它们的详细特征和调控机制尚未得到很好的表征。在这里，我们分析了43对结直肠癌（CRC）样本中富含H3 K4 me 3的增强子（m3 Es）的情况。M3 E在CRC中广泛分布，平均占总活性增强子的10%左右。我们在CRC中识别出1322个增益变体m3 E和367个丢失变体m3 E。gain m3 Es的靶基因在免疫应答途径中富集。我们实验证明，CBX 8和RPS 6 KA 5 m3 Es的抑制抑制CRC中的靶基因表达。此外，我们还发现组蛋白甲基转移酶MLL 1负责将H3 K4 me 3沉积在已鉴定的Vm 3Es上。我们证明了转录因子AP 1/JUN与MLL 1相互作用并调节m3 E活性。MLL 1活性的小化学抑制剂OICR-9429的应用抑制了鉴定的Vm 3 E的靶基因表达，增强了抗肿瘤免疫力并抑制了动物模型中的CRC生长。总之，我们的研究说明了CRC中的全基因组景观和m3 Es的调控机制，并揭示了癌症治疗的潜在新策略。在线版本包含补充材料，可通过10.1186/s13059-023-03108-3获得。
Enhancer dysregulation is one of the important features for cancer cells. Enhancers enriched with H3K4me3 have been implicated to play important roles in cancer. However, their detailed features and regulatory mechanisms have not been well characterized. Here, we profile the landscape of H3K4me3-enriched enhancers (m3Es) in 43 pairs of colorectal cancer (CRC) samples. M3Es are widely distributed in CRC and averagely possess around 10% of total active enhancers. We identify 1322 gain variant m3Es and 367 lost variant m3Es in CRC. The target genes of the gain m3Es are enriched in immune response pathways. We experimentally prove that repression of CBX8 and RPS6KA5 m3Es inhibits target gene expression in CRC. Furthermore, we find histone methyltransferase MLL1 is responsible for depositing H3K4me3 on the identified Vm3Es. We demonstrate that the transcription factor AP1/JUN interacts with MLL1 and regulates m3E activity. Application of a small chemical inhibitor for MLL1 activity, OICR-9429, represses target gene expression of the identified Vm3Es, enhances anti-tumor immunity and inhibits CRC growth in an animal model. Taken together, our study illustrates the genome-wide landscape and the regulatory mechanisms of m3Es in CRC, and reveals potential novel strategies for cancer treatment. The online version contains supplementary material available at 10.1186/s13059-023-03108-3.
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DOI：
10.1056/nejmoa2201445
发表时间：
2022-06-23
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
16
作者：
Calo, Eliezer;Wysocka, Joanna
通讯作者：
Wysocka, Joanna
DOI：
10.1093/bioinformatics/btx346
发表时间：
2017-10-01
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Gel B;Serra E
通讯作者：
Serra E
动态染色质与结肠炎相关结直肠癌的关键转录因子耦合。
DOI：
10.1002/advs.202200536
发表时间：
2022-08
期刊：
Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany)
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
全基因组增强子分析揭示了 AP-1 转录因子在头颈鳞状细胞癌中的作用。
影响因子：
5
作者：
Wang CY;Yu GT;Gao C;Chen J;Li QL;Zhang L;Wu M;Sun ZJ;Li LY
通讯作者：
Li LY