Matrix elasticity regulates lamin-A,C phosphorylation and turnover with feedback to actomyosin.
Matrix elasticity regulates lamin-A,C phosphorylation and turnover with feedback to actomyosin.
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DOI：
10.1016/j.cub.2014.07.001
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发表时间：
2014-08-18
期刊：
影响因子：
9.2
通讯作者：
Discher, Dennis E.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Buxboim, Amnon;Swift, Joe;Irianto, Jerome;Spinler, Kyle R.;Dingal, P. C. Dave P.;Athirasala, Avathamsa;Kao, Yun-Ruei C.;Cho, Sangkyun;Harada, Takamasa;Shin, Jae-Won;Discher, Dennis E.
组织微环境的特征不仅在于化学成分，还在于集体特性，例如硬度，它影响细胞的收缩性、粘附形态，甚至分化。核骨架蛋白核纤层蛋白-A、C 随着基质硬度的增加而增加，赋予核机械特性，并影响间充质干细胞 (MSC) 的分化。在这里，我们在单细胞分析中表明，基质硬度与肌球蛋白-II 活性耦合，促进核纤层蛋白 A、C Ser22 去磷酸化，从而调节周转、核纤层物理特性和肌动球蛋白表达。与分裂细胞相比，核纤层蛋白 A、C 磷酸化在间期细胞中较低，并且其水平随着核变圆状态而升高，其中肌球蛋白-II 几乎不产生张力。磷酸化核纤层蛋白 A、C 定位于核质，磷酸化在核纤层蛋白 A、C 片段上富集，并被细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂抑制。原代 MSC 中的 Lamin-A、C 敲低主要抑制肌动球蛋白基因的转录，尤其是血清反应因子 (SRF) 通路中的转录。因此，肌球蛋白-IIA 的水平与核纤层蛋白-A、C 的水平平行，磷酸位点突变体揭示了磷酸调节的关键作用。在将系统建模为简约的基因电路时，核纤层蛋白 A、C 和肌球蛋白 IIA 的张力依赖性稳定性被证明可以适当地耦合基质力学下游的核和细胞形态。
Tissue microenvironments are characterized not only in terms of chemical composition but also by collective properties such as stiffness, which influences the contractility of a cell, its adherent morphology, and even differentiation. The nucleoskeletal protein lamin-A,C increases with matrix stiffness, confers nuclear mechanical properties, and influences differentiation of mesenchymal stem cells (MSCs). Here we show in single cell analyses that matrix stiffness couples to myosin-II activity to promote lamin-A,C dephosphorylation at Ser22, which regulates turnover, lamina physical properties, and actomyosin expression. Lamin-A,C phosphorylation is low in interphase versus dividing cells and its levels rise with states of nuclear rounding in which myosin-II generates little to no tension. Phosphorylated lamin-A,C localizes to nucleoplasm, and phosphorylation is enriched on lamin-A,C fragments and is suppressed by a cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor. Lamin-A,C knockdown in primary MSCs suppresses transcripts predominantly among actomyosin genes, especially in the Serum Response Factor (SRF) pathway. Levels of myosin-IIA thus parallel levels of lamin-A,C, with phosphosite mutants revealing a key role for phospho-regulation. In modeling the system as a parsimonious gene circuit, tension-dependent stabilization of lamin-A,C and myosin-IIA is shown to suitably couple nuclear and cell morphology downstream of matrix mechanics.
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DOI：
10.1038/nrm2890
发表时间：
2010-05
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
A型层固定表达的丧失会损害导致肌营养不良症的核隐膜完整性。
影响因子：
7.8
作者：
Sullivan, T;Escalante-Alcalde, D;Bhatt, H;Anver, M;Bhat, N;Nagashima, K;Stewart, C L;Burke, B
通讯作者：
Burke, B
DOI：
10.1083/jcb.105.1.577
发表时间：
1987-07
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Lehner CF;Stick R;Eppenberger HM;Nigg EA
通讯作者：
Nigg EA
影响因子：
56.9
作者：
Schirmer, EC;Florens, L;Gerace, L
通讯作者：
Gerace, L
影响因子：
64.8
作者：
Schwanhaeusser, Bjoern;Busse, Dorothea;Selbach, Matthias
通讯作者：
Selbach, Matthias