LSD1 Ablation Stimulates Anti-tumor Immunity and Enables Checkpoint Blockade.
LSD1 Ablation Stimulates Anti-tumor Immunity and Enables Checkpoint Blockade.
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DOI：
10.1016/j.cell.2018.05.052
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发表时间：
2018-07-26
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Shi Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sheng W;LaFleur MW;Nguyen TH;Chen S;Chakravarthy A;Conway JR;Li Y;Chen H;Yang H;Hsu PH;Van Allen EM;Freeman GJ;De Carvalho DD;He HH;Sharpe AH;Shi Y
染色质调节剂在调节基因表达方面发挥着广泛的作用，当出错时，可能导致癌症。在这里，我们证明了组蛋白去甲基化酶LSD 1在癌细胞中的消融增加了重复元件的表达，包括ERVs，并降低了RNA诱导的沉默复合物（RISC）组分的表达。重要的是，这导致dsRNA应激和1型干扰素的激活，其刺激抗肿瘤T细胞免疫并抑制肿瘤生长。此外，LSD 1耗竭增强了免疫原性差的肿瘤中的肿瘤免疫原性和T细胞浸润，并增强了检查点阻断难治性小鼠黑素瘤对抗PD-1治疗的显著应答。因此，TCGA数据分析显示在各种人类癌症中LSD 1表达与CD 8 + T细胞浸润之间呈负相关。我们的研究确定LSD 1是一种有效的抗肿瘤免疫抑制剂和对免疫治疗的反应性，并表明LSD 1抑制联合PD-（L）1阻断是一种新的癌症治疗策略。通过刺激内源性逆转录病毒表达和下调RNA诱导的沉默复合物，遗传地表达组蛋白去甲基化酶LSD 1或LSD 1增强肿瘤免疫原性，支持LSD 1抑制在克服癌症治疗中对检查点阻断的抗性方面的前景。
Chromatin regulators play a broad role in regulating gene expression, and when gone awry, can lead to cancer. Here we demonstrate that ablation of the histone demethylase LSD1 in cancer cells increases repetitive element expression, including ERVs, and decreases expression of RNA-induced silencing complex (RISC) components. Significantly, this leads to dsRNA stress and activation of type 1 interferon, which stimulates anti-tumor T cell immunity and restrains tumor growth. Furthermore, LSD1 depletion enhances tumor immunogenicity and T cell infiltration in poorly immunogenic tumors, and elicits significant responses of checkpoint blockade-refractory mouse melanoma to anti-PD-1 therapy. Consistently, TCGA data analysis shows an inverse correlation between LSD1 expression and CD8+ T cell infiltration in various human cancers. Our study identifies LSD1 as a potent inhibitor of anti-tumor immunity and responsiveness to immunotherapy, and suggests LSD1 inhibition combined with PD-(L)1 blockade as a novel cancer treatment strategy. Ablating the histone demethylase LSD1 genetically or pharmacologically enhances tumor immunogenicity by stimulating endogenous retrovirus expression and downregulating RNA-induced silencing complex, supporting the promise of LSD1 inhibition in overcoming resistance to checkpoint blockade in cancer treatment.
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DOI：
10.1083/jcb.201302092
发表时间：
2013-11-11
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Mosammaparast N;Kim H;Laurent B;Zhao Y;Lim HJ;Majid MC;Dango S;Luo Y;Hempel K;Sowa ME;Gygi SP;Steen H;Harper JW;Yankner B;Shi Y
通讯作者：
Shi Y
DOI：
10.1084/jem.20160801
发表时间：
2017-04-03
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Juneja VR;McGuire KA;Manguso RT;LaFleur MW;Collins N;Haining WN;Freeman GJ;Sharpe AH
通讯作者：
Sharpe AH
影响因子：
30.5
作者：
Kawai, T;Takahashi, K;Akira, S
通讯作者：
Akira, S
从头表观遗传程序抑制PD-1封锁介导的T细胞再生。
影响因子：
64.5
作者：
Ghoneim HE;Fan Y;Moustaki A;Abdelsamed HA;Dash P;Dogra P;Carter R;Awad W;Neale G;Thomas PG;Youngblood B
通讯作者：
Youngblood B
影响因子：
64.5
作者：
Rooney MS;Shukla SA;Wu CJ;Getz G;Hacohen N
通讯作者：
Hacohen N