A key regulatory role for Vav1 in controlling lipopolysaccharide endotoxemia via macrophage-derived IL-6.
A key regulatory role for Vav1 in controlling lipopolysaccharide endotoxemia via macrophage-derived IL-6.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1300157
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发表时间：
2014-03-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Atreya I
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zenker S;Panteleev-Ivlev J;Wirtz S;Kishimoto T;Waldner MJ;Ksionda O;Tybulewicz VLJ;Neurath MF;Atreya I
巨噬细胞在急性炎症性疾病、腹膜炎、内毒素血症和脓毒症休克的发病机制中起着核心作用。然而，控制这种巨噬细胞活化的分子机制尚未完全了解。在此，我们提供证据表明，RhoGEF家族成员Vav1在巨噬细胞活化和脓毒症内毒素血症中起着关键作用。Vav1缺陷小鼠对脂多糖内毒素血症的易感性显著增加，这种易感性可通过抗白细胞介素 - 6受体（IL - 6R）抗体治疗而消除。后续研究表明，Vav1缺陷的巨噬细胞促炎细胞因子白细胞介素 - 6（IL - 6）的产生增加。核内Vav1被确定为巨噬细胞衍生的IL - 6产生的关键负调控因子。事实上，Vav1在白细胞介素 - 6启动子的HSE2区域与热休克转录因子1形成核DNA结合复合物，以抑制巨噬细胞中白细胞介素 - 6基因的转录。这些发现为内毒素血症的发病机制提供了新的见解，并为治疗提供了新的途径。
Macrophages are centrally involved in the pathogenesis of acute inflammatory diseases, peritonitis, endotoxemia and septic shock. The molecular mechanisms controlling such macrophage activation are incompletely understood, however. Here, we provide evidence that Vav1, a member of the RhoGEF family, plays a crucial role in macrophage activation and septic endotoxemia. Vav1 deficient mice demonstrated a significantly increased susceptibility for LPS endotoxemia that could be abrogated by anti-IL-6R antibody treatment. Subsequent studies showed that Vav1 deficient macrophages display augmented production of the proinflammatory cytokine IL-6. Nuclear Vav1 was identified as key negative regulator of macrophage derived IL-6 production. In fact, Vav1 formed a nuclear DNA binding complex with Heat Shock Transcription Factor 1 at the HSE2 region of the IL-6 promoter to suppress IL-6 gene transcription in macrophages. These findings provide new insights into the pathogenesis of endotoxemia and suggest new avenues for therapy.
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