The open architecture of HD-PTP phosphatase provides new insights into the mechanism of regulation of ESCRT function.
The open architecture of HD-PTP phosphatase provides new insights into the mechanism of regulation of ESCRT function.
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HD-PTP磷酸酶的开放结构为ESCRT功能调节机理提供了新的见解。
DOI：
10.1038/s41598-017-09467-9
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发表时间：
2017-08-22
影响因子：
4.6
通讯作者：
Tabernero L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gahloth D;Heaven G;Jowitt TA;Mould AP;Bella J;Baldock C;Woodman P;Tabernero L
HD-PTP是一种肿瘤抑制磷酸酶，控制内吞作用、促有丝分裂受体下调和细胞迁移。其作用的核心是特异性募集转运所需的关键内体分选复合物（ESCRT）。然而，使HD-PTP能够调节ESCRT功能的分子机制尚不清楚。我们的特点是整个ESCRT结合区的HD-PTP使用小角X-射线散射和流体动力学分析的分子结构。我们发现，HD-PTP采用开放和扩展的构象，最适合与多个ESCRT的伴随相互作用，这与相关的ESCRT调节剂阿利克斯的紧凑构象形成对比。我们证明了HD-PTP开放构象在功能上能够结合细胞蛋白伴侣。我们的分析合理化的HD-PTP与ESCRT-0，ESCRT-I和ESCRT-III的功能合作，并支持ESCRT功能的ESCRT亚基的位移，这是决定的命运泛素化货物的调控模型。
HD-PTP is a tumour suppressor phosphatase that controls endocytosis, down-regulation of mitogenic receptors and cell migration. Central to its role is the specific recruitment of critical endosomal sorting complexes required for transport (ESCRTs). However, the molecular mechanisms that enable HD-PTP to regulate ESCRT function are unknown. We have characterised the molecular architecture of the entire ESCRT binding region of HD-PTP using small angle X-ray scattering and hydrodynamic analyses. We show that HD-PTP adopts an open and extended conformation, optimal for concomitant interactions with multiple ESCRTs, which contrasts with the compact conformation of the related ESCRT regulator Alix. We demonstrate that the HD-PTP open conformation is functionally competent for binding cellular protein partners. Our analyses rationalise the functional cooperation of HD-PTP with ESCRT-0, ESCRT-I and ESCRT-III and support a model for regulation of ESCRT function by displacement of ESCRT subunits, which is crucial in determining the fate of ubiquitinated cargo.
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