Modeling methyl-sensitive transcription factor motifs with an expanded epigenetic alphabet.
Modeling methyl-sensitive transcription factor motifs with an expanded epigenetic alphabet.
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DOI：
10.1186/s13059-023-03070-0
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发表时间：
2024-01-08
期刊：
影响因子：
12.3
通讯作者：
Hoffman, Michael M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Viner, Coby;Ishak, Charles A.;Johnson, James;Walker, Nicolas J.;Shi, Hui;Sjoberg-Herrera, Marcela K.;Shen, Shu Yi;Lardo, Santana M.;Adams, David J.;Ferguson-Smith, Anne C.;De Carvalho, Daniel D.;Hainer, Sarah J.;Bailey, Timothy L.;Hoffman, Michael M.
转录因子在特定的序列背景下结合DNA。除了区分一个碱基和另一个碱基之外，一些转录因子还可以区分未修饰的碱基和修饰的碱基。目前的转录因子结合模型往往不考虑DNA修饰，而最近的少数模型往往有局限性。这使得转录因子亲和力的全面和准确的分析变得困难。在这里，我们开发了在修饰DNA中鉴定转录因子结合位点的方法。我们的模型扩展了标准的A/C/G/T DNA字母表，包括胞嘧啶修饰。我们开发了流式细胞仪来创建修改的基因组序列，我们还增强了MEME套件，增加了处理自定义字母的能力。我们将转录因子结合亲和力的位置权重矩阵（PWM）模型应用于这一扩展的DNA字母表。使用这些方法，我们确定了修饰敏感的转录因子结合基序。我们确认了已建立的结合偏好，例如ZFP57和C/EBPβ对甲基化基序的偏好，以及C - myc对未甲基化的E-box基序的偏好。利用已知的结合偏好来调整模型参数，我们发现了一系列转录因子的新修饰基序。最后，我们在常规、甲基化和羟甲基化富集序列中使用核酸酶（CUT&RUN）实验验证了我们对OCT4结合偏好的预测。我们的方法很容易扩展到其他DNA修饰。随着越来越多的全基因组单碱基分辨率修饰数据变得可用，我们期望我们的方法能够深入了解许多不同修饰改变的转录因子结合亲和力。在线版本包含补充资料，下载地址：10.1186/s13059-023-03070-0。
Transcription factors bind DNA in specific sequence contexts. In addition to distinguishing one nucleobase from another, some transcription factors can distinguish between unmodified and modified bases. Current models of transcription factor binding tend not to take DNA modifications into account, while the recent few that do often have limitations. This makes a comprehensive and accurate profiling of transcription factor affinities difficult. Here, we develop methods to identify transcription factor binding sites in modified DNA. Our models expand the standard A/C/G/T DNA alphabet to include cytosine modifications. We develop Cytomod to create modified genomic sequences and we also enhance the MEME Suite, adding the capacity to handle custom alphabets. We adapt the well-established position weight matrix (PWM) model of transcription factor binding affinity to this expanded DNA alphabet. Using these methods, we identify modification-sensitive transcription factor binding motifs. We confirm established binding preferences, such as the preference of ZFP57 and C/EBPβ for methylated motifs and the preference of c-Myc for unmethylated E-box motifs. Using known binding preferences to tune model parameters, we discover novel modified motifs for a wide array of transcription factors. Finally, we validate our binding preference predictions for OCT4 using cleavage under targets and release using nuclease (CUT&RUN) experiments across conventional, methylation-, and hydroxymethylation-enriched sequences. Our approach readily extends to other DNA modifications. As more genome-wide single-base resolution modification data becomes available, we expect that our method will yield insights into altered transcription factor binding affinities across many different modifications. The online version contains supplementary material available at 10.1186/s13059-023-03070-0.
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影响因子：
13.8
作者：
Song, Chun-Xiao;He, Chuan
通讯作者：
He, Chuan
DOI：
10.1093/bioinformatics/btq164
发表时间：
2010-06-01
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Hoffman MM;Buske OJ;Noble WS
通讯作者：
Noble WS
影响因子：
2.9
作者：
Syed KS;He X;Tillo D;Wang J;Durell SR;Vinson C
通讯作者：
Vinson C
模因套件：用于发现和搜索的工具。
影响因子：
14.9
作者：
Bailey TL;Boden M;Buske FA;Frith M;Grant CE;Clementi L;Ren J;Li WW;Noble WS
通讯作者：
Noble WS
影响因子：
14.9
作者：
Xu T;Li B;Zhao M;Szulwach KE;Street RC;Lin L;Yao B;Zhang F;Jin P;Wu H;Qin ZS
通讯作者：
Qin ZS