Estrogen genotoxicity causes preferential development of Fuchs endothelial corneal dystrophy in females.
Estrogen genotoxicity causes preferential development of Fuchs endothelial corneal dystrophy in females.
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DOI：
10.1016/j.redox.2023.102986
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发表时间：
2024-02
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Jurkunas, Ula, V
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kumar, Varun;Deshpande, Neha;Parekh, Mohit;Wong, Raymond;Ashraf, Shazia;Zahid, Muhammad;Hui, Hanna;Miall, Annie;Kimpton, Sylvie;Price, Marianne O.;Price Jr, Francis W.;Gonzalez, Frank J.;Rogan, Eleanor;Jurkunas, Ula, V
关键词：
福克斯内皮性角膜营养不良 (FECD) 是一种遗传复杂、与年龄相关、女性占主导地位的疾病，其特征是有丝分裂后角膜内皮细胞 (CEnC) 的丧失。紫外线 A (UVA) 光已被证明通过触发女性 CYP1B1 上调，比男性更能重现 FECD 中所见的形态和分子变化。在此，我们通过研究角膜中对 UVA 的雌激素代谢反应，研究了女性 CEnC 对 UVA 敏感性较高的机制。 NAD(P)H 醌氧化还原酶 1 (NQO1) 的缺失导致雌激素代谢物和线粒体 DNA 加合物的产生增加，与野生型雄性和雌性小鼠相比，Nqo1−/− 雌性小鼠的 CEnC 损失更高。 CYP1B1 抑制剂反式 2,3',4,5'-四甲氧基二苯乙烯 (TMS) 和小檗碱可挽救 CEnC 损失。给野生型雄性小鼠注射雌激素（E2；17β-雌二醇）会增加CEnC的损失，随后雌激素代谢物的产生增加和线粒体DNA（mtDNA）损伤，这在E2处理的Cyp1b1−/−雄性小鼠中未见。这项研究表明，内退性表型是由雌激素代谢物依赖性 CEnC 损失驱动的，在缺乏 NQO1 的情况下这种损失会加剧；因此，解释了女性 FECD 发病率较高的机制。 CYP1B1 抑制剂减轻雌激素加合物的产生可以作为 FECD 的一种新的治疗策略。
Fuchs endothelial corneal dystrophy (FECD) is a genetically complex, age-related, female-predominant disorder characterized by loss of post-mitotic corneal endothelial cells (CEnCs). Ultraviolet-A (UVA) light has been shown to recapitulate the morphological and molecular changes seen in FECD to a greater extent in females than males, by triggering CYP1B1 upregulation in females. Herein, we investigated the mechanism of greater CEnC susceptibility to UVA in females by studying estrogen metabolism in response to UVA in the cornea. Loss of NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 (NQO1) resulted in increased production of estrogen metabolites and mitochondrial-DNA adducts, with a higher CEnC loss in Nqo1−/− female compared to wild-type male and female mice. The CYP1B1 inhibitors, trans-2,3′,4,5′-tetramethoxystilbene (TMS) and berberine, rescued CEnC loss. Injection of wild-type male mice with estrogen (E2; 17β-estradiol) increased CEnC loss, followed by increased production of estrogen metabolites and mitochondrial DNA (mtDNA) damage, not seen in E2-treated Cyp1b1−/−male mice. This study demonstrates that the endo-degenerative phenotype is driven by estrogen metabolite-dependent CEnC loss that is exacerbated in the absence of NQO1; thus, explaining the mechanism accounting for the higher incidence of FECD in females. The mitigation of estrogen-adduct production by CYP1B1 inhibitors could serve as a novel therapeutic strategy for FECD.
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影响因子：
2.7
作者：
Chen P;Li Y;Xiao L
通讯作者：
Xiao L
评估血清雌激素-DNA加合物作为乳腺癌风险的潜在生物标志物。
DOI：
10.1016/j.jsbmb.2012.02.002
发表时间：
2012-10
影响因子：
4.1
作者：
Pruthi, Sandhya;Yang, Li;Sandhu, Nicole P.;Ingle, James N.;Beseler, Cheryl L.;Suman, Vera J.;Cavalieri, Ercole L.;Rogan, Eleanor G.
通讯作者：
Rogan, Eleanor G.
DOI：
10.1016/j.bbrc.2013.05.051
发表时间：
2013-06-14
影响因子：
3.1
作者：
Dong, Hongbin;Shertzer, Howard G.;Genter, Mary Beth;Gonzalez, Frank J.;Vasiliou, Vasilis;Jefcoate, Colin;Nebert, Daniel W.
通讯作者：
Nebert, Daniel W.
影响因子：
11.2
作者：
Belous, Alexandra R.;Hachey, David L.;Parl, Fritz F.
通讯作者：
Parl, Fritz F.
影响因子：
4.4
作者：
Bitar, Maya S.;Liu, Cailing;Jurkunas, Ula V.
通讯作者：
Jurkunas, Ula V.