Cryo-EM structure of PepT2 reveals structural basis for proton-coupled peptide and prodrug transport in mammals.
Cryo-EM structure of PepT2 reveals structural basis for proton-coupled peptide and prodrug transport in mammals.
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DOI：
10.1126/sciadv.abh3355
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发表时间：
2021-08
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Newstead S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Parker JL;Deme JC;Wu Z;Kuteyi G;Huo J;Owens RJ;Biggin PC;Lea SM;Newstead S
PepT2的结构揭示了肽识别的结合模型，并使前药设计更合理化。质子偶联溶质载体PepT1和PepT2的SLC 15家族作为获取和保留膳食氮的主要途径在人体生理学中发挥核心作用。SLC15家族的一个显著特征是它们的极端底物混杂性，这使得能够靶向这些转运蛋白，以改善几种前药分子的口服生物利用度。虽然最近的结构和生物化学研究细菌同系物已经确定了保守的质子和肽结合位点，肽捕获和配体混杂的机制仍然不清楚哺乳动物的家庭成员。在这里，我们提出了大鼠肽转运蛋白PepT2与抑制性纳米抗体复合物的外向开放构象的冷冻电子显微镜结构。我们的结构，结合分子动力学模拟和生物化学和基于细胞的测定，建立了一个框架，了解肽和前药识别在这个药学上重要的转运蛋白家族。
Structure of PepT2 reveals binding model for peptide recognition and enables a more rationalized approach to prodrug design. The SLC15 family of proton-coupled solute carriers PepT1 and PepT2 play a central role in human physiology as the principal route for acquiring and retaining dietary nitrogen. A remarkable feature of the SLC15 family is their extreme substrate promiscuity, which has enabled the targeting of these transporters for the improvement of oral bioavailability for several prodrug molecules. Although recent structural and biochemical studies on bacterial homologs have identified conserved sites of proton and peptide binding, the mechanism of peptide capture and ligand promiscuity remains unclear for mammalian family members. Here, we present the cryo–electron microscopy structure of the outward open conformation of the rat peptide transporter PepT2 in complex with an inhibitory nanobody. Our structure, combined with molecular dynamics simulations and biochemical and cell-based assays, establishes a framework for understanding peptide and prodrug recognition within this pharmaceutically important transporter family.
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