MEF2C opposes Notch in lymphoid lineage decision and drives leukemia in the thymus.
MEF2C opposes Notch in lymphoid lineage decision and drives leukemia in the thymus.
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DOI：
10.1172/jci.insight.150363
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发表时间：
2022-07-08
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Meijerink, Jules P. P.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cante-Barrett, Kirsten;Meijer, Mariska T.;Cordo, Valentina;Hagelaar, Rico;Yang, Wentao;Yu, Jiyang;Smits, Willem K.;Nulle, Marloes E.;Jansen, Joris P.;Pieters, Rob;Yang, Jun J.;Haigh, Jody J.;Goossens, Steven;Meijerink, Jules P. P.
在人类早期胸腺祖细胞急性淋巴细胞白血病 (ETP-ALL) 患者中反复发现驱动异位 MEF2C 表达的重排。在这里，我们显示 ETP-ALL 患者中 MEF2C 表达水平较高。使用 ETP-ALL 的体内和体外模型，我们证明 MEF2C 表达升高会阻断 NOTCH 诱导的 T 细胞分化，同时促进 B 谱系程序。除了 RUNX1、GATA3 和 LMO2 之外，MEF2C 还激活 B 细胞转录程序；上调 IL-7R；并通过上调 BCL2 来提高细胞存活率。因此，MEF2C 和 Notch 通路分别划分 B 或 T 谱系选择的相反调节因子。在小鼠或人类祖细胞中强制表达 MEF2C 可有效阻止早期 T 细胞分化，并促进共表达 CD3 和 CD19 的双表型淋巴肿瘤的发展，类似于人类混合表型急性白血病。盐诱导激酶 (SIK) 抑制剂会损害 MEF2C 活性并减轻 T 细胞发育障碍。重要的是，这使细胞对泼尼松龙治疗敏感。因此，SIK 抑制化合物（如达沙替尼）可能是人类 ETP-ALL 标准化疗中有价值的补充。
Rearrangements that drive ectopic MEF2C expression have recurrently been found in patients with human early thymocyte progenitor acute lymphoblastic leukemia (ETP-ALL). Here, we show high levels of MEF2C expression in patients with ETP-ALL. Using both in vivo and in vitro models of ETP-ALL, we demonstrate that elevated MEF2C expression blocks NOTCH-induced T cell differentiation while promoting a B-lineage program. MEF2C activates a B cell transcriptional program in addition to RUNX1, GATA3, and LMO2; upregulates the IL-7R; and boosts cell survival by upregulation of BCL2. MEF2C and the Notch pathway, therefore, demarcate opposite regulators of B- or T-lineage choices, respectively. Enforced MEF2C expression in mouse or human progenitor cells effectively blocks early T cell differentiation and promotes the development of biphenotypic lymphoid tumors that coexpress CD3 and CD19, resembling human mixed phenotype acute leukemia. Salt-inducible kinase (SIK) inhibitors impair MEF2C activity and alleviate the T cell developmental block. Importantly, this sensitizes cells to prednisolone treatment. Therefore, SIK-inhibiting compounds such as dasatinib are potentially valuable additions to standard chemotherapy for human ETP-ALL.
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影响因子：
11.4
作者：
Delgado-Martin C;Meyer LK;Huang BJ;Shimano KA;Zinter MS;Nguyen JV;Smith GA;Taunton J;Winter SS;Roderick JR;Kelliher MA;Horton TM;Wood BL;Teachey DT;Hermiston ML
通讯作者：
Hermiston ML
影响因子：
20.3
作者：
Gutierrez, Alejandro;Sanda, Takaomi;Look, A. Thomas
通讯作者：
Look, A. Thomas
DOI：
10.1084/jem.20081922
发表时间：
2009-04-13
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
González-García S;García-Peydró M;Martín-Gayo E;Ballestar E;Esteller M;Bornstein R;de la Pompa JL;Ferrando AA;Toribio ML
通讯作者：
Toribio ML
DOI：
10.1093/database/bax028
发表时间：
2017-01-01
期刊：
Database : the journal of biological databases and curation
影响因子：
--
作者：
Fishilevich S;Nudel R;Rappaport N;Hadar R;Plaschkes I;Iny Stein T;Rosen N;Kohn A;Twik M;Safran M;Lancet D;Cohen D
通讯作者：
Cohen D
影响因子：
20.3
作者：
Herglotz, Julia;Unrau, Ludmilla;Stocking, Carol
通讯作者：
Stocking, Carol