Charge reduction and thermodynamic stabilization of substrate RNAs inhibit RNA editing.
Charge reduction and thermodynamic stabilization of substrate RNAs inhibit RNA editing.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0118940
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发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Göringer HU
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Leeder WM;Reuss AJ;Brecht M;Kratz K;Wachtveitl J;Göringer HU
非洲锥虫引起一种被称为昏睡病的寄生虫病。在这些生物体中，线粒体转录成熟需要RNA编辑反应，其特征是将u核苷酸插入和删除到其他无功能的mrna中。编辑是寄生虫特异性治疗干预的理想目标，因为在受感染的宿主中不存在反应周期。此外，编辑依赖于一种大分子蛋白质复合物，即编辑体，这种复合物只存在于寄生虫中。因此，所有寻找编辑干扰化合物的尝试都集中在与编辑机制的蛋白质结合的分子上。然而，与其他rna驱动的生化途径类似，应该有可能通过靶向其底物rna来阻止反应。在这里，我们证明了特定氨基糖苷对编辑的抑制作用。这些分子结合到gRNA/pre-mRNA编辑底物的主要凹槽中，从而通过电荷补偿和堆叠增加导致RNA分子的稳定。这些数据揭示了编辑过程的机制细节，并确定了开发新的锥虫化合物的关键参数。
African trypanosomes cause a parasitic disease known as sleeping sickness. Mitochondrial transcript maturation in these organisms requires a RNA editing reaction that is characterized by the insertion and deletion of U-nucleotides into otherwise non-functional mRNAs. Editing represents an ideal target for a parasite-specific therapeutic intervention since the reaction cycle is absent in the infected host. In addition, editing relies on a macromolecular protein complex, the editosome, that only exists in the parasite. Therefore, all attempts to search for editing interfering compounds have been focused on molecules that bind to proteins of the editing machinery. However, in analogy to other RNA-driven biochemical pathways it should be possible to stall the reaction by targeting its substrate RNAs. Here we demonstrate inhibition of editing by specific aminoglycosides. The molecules bind into the major groove of the gRNA/pre-mRNA editing substrates thereby causing a stabilization of the RNA molecules through charge compensation and an increase in stacking. The data shed light on mechanistic details of the editing process and identify critical parameters for the development of new trypanocidal compounds.
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