Structure-guided design of potent diazobenzene inhibitors for the BET bromodomains.
Structure-guided design of potent diazobenzene inhibitors for the BET bromodomains.
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DOI：
10.1021/jm401334s
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发表时间：
2013-11-27
影响因子：
7.3
通讯作者：
Zhou MM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang G;Plotnikov AN;Rusinova E;Shen T;Morohashi K;Joshua J;Zeng L;Mujtaba S;Ohlmeyer M;Zhou MM
BRD4 的特征是两个乙酰赖氨酸结合溴结构域和一个额外末端 (ET) 结构域，是关键的染色质组织者，通过转录因子招募、增强子组装和暂停释放 RNA 聚合酶 II 复合物以实现转录延伸，指导染色质中的基因激活。 BRD4 最近被验证为癌症和炎症的新表观遗传药物靶点。然而，由于缺乏选择性抑制剂，我们目前对 BRD4 两个溴结构域功能差异的了解有限。在此，我们报告了基于重氮苯的 BRD4 溴结构域小分子抑制剂的结构指导开发，该抑制剂在乙酰基-赖氨酸结合位点具有超过 90% 的序列同一性。我们的先导化合物 MS436 通过一系列水介导的相互作用，表现出低纳摩尔亲和力（估计 Ki 为 30-50 nM），并且优先选择第一个溴结构域而不是第二个。我们证明，MS436 可有效抑制小鼠巨噬细胞中 NF-κB 介导的一氧化氮和促炎细胞因子白细胞介素 6 生成中的 BRD4 活性。 MS436代表了一类新的溴结构域抑制剂，将有助于进一步研究BRD4的两个溴结构域在基因表达中的生物学功能。
BRD4, characterized by two acetyl-lysine binding bromodomains and an extra-terminal (ET) domain, is a key chromatin organizer that directs gene activation in chromatin through transcription factor recruitment, enhancer assembly, and pause release of the RNA polymerase II complex for transcription elongation. BRD4 has been recently validated as a new epigenetic drug target for cancer and inflammation. Our current knowledge of the functional differences of the two bromodomains of BRD4, however, is limited, hindered by the lack of selective inhibitors. Here, we report our structure-guided development of diazobenzene-based small molecule inhibitors for the BRD4 bromodomains that have over 90% sequence identity at the acetyl-lysine binding site. Our lead compound MS436, through a set of water-mediated interactions, exhibits low nanomolar affinity (estimated Ki of 30–50 nM) with preference for the first bromodomain over the second. We demonstrated that MS436 effectively inhibits BRD4 activity in NF-κB-directed production of nitric oxide and pro-inflammatory cytokine interleukin-6 in murine macrophages. MS436 represents a new class of bromodomain inhibitors and will facilitate further investigation of the biological functions of the two bromodomains of BRD4 in gene expression.
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选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
7.3
作者：
Hewings, David S.;Fedorov, Oleg;Filippakopoulos, Panagis;Martin, Sarah;Picaud, Sarah;Tumber, Anthony;Wells, Christopher;Olcina, Monica M.;Freeman, Katherine;Gill, Andrew;Ritchie, Alison J.;Sheppard, David W.;Russell, Angela J.;Hammond, Ester M.;Knapp, Stefan;Brennan, Paul E.;Conway, Stuart J.
通讯作者：
Conway, Stuart J.
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
--
作者：
Borah JC;Mujtaba S;Karakikes I;Zeng L;Muller M;Patel J;Moshkina N;Morohashi K;Zhang W;Gerona-Navarro G;Hajjar RJ;Zhou MM
通讯作者：
Zhou MM
影响因子：
7.3
作者：
Bamborough, Paul;Diallo, Hawa;Chung, Chun-wa
通讯作者：
Chung, Chun-wa