RHINO directs MMEJ to repair DNA breaks in mitosis.
RHINO directs MMEJ to repair DNA breaks in mitosis.
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DOI：
10.1126/science.adh3694
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发表时间：
2023-08-11
期刊：
影响因子：
56.9
通讯作者：
Sfeir, Agnel
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Brambati, Alessandra;Sacco, Olivia;Porcella, Sarina;Heyza, Joshua;Kareh, Mike;Schmidt, Jens C.;Sfeir, Agnel
非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）是间期修复DNA双链断裂（DSB）的主要途径，而微同源介导的末端连接（MMEJ）被视为备用机制。通过基于 CRISPR/Cas9 的合成致死筛选，我们确定了 9-1-1 复合体 (RAD9A-HUS1-RAD1) 及其相互作用伙伴 RHINO 的亚基是关键的 MMEJ 因子。我们发现 RHINO 在限制 MMEJ 进行有丝分裂方面具有意想不到的功能。 RHINO 在 M 期积累，经历 PLK1 磷酸化，并与聚合酶 theta (Polθ) 相互作用，使其招募到 DSB 进行后续修复。此外，我们提供的证据表明，有丝分裂中的 MMEJ 活性可修复源自 S 期的持续 DSB。我们的研究结果为了解 POLQ 和 BRCA1/2 之间的合成致死关系以及 Polθ 和 PARP 抑制剂的协同效应提供了见解。 RHINO 是 9-1-1 复合体的相互作用伙伴，在有丝分裂期间刺激容易出错的 MMEJ 修复，以解决 DNA 断裂问题。
Non-homologous end-joining (NHEJ) and homologous recombination (HR) are the primary pathways for repairing DNA double-strand breaks (DSBs) during interphase, while microhomology-mediated end-joining (MMEJ) has been regarded as a backup mechanism. Through CRISPR/Cas9-based synthetic lethal screens, we identify subunits of the 9–1-1 complex (RAD9A-HUS1-RAD1) and its interacting partner, RHINO, as crucial MMEJ factors. We uncover an unexpected function for RHINO in restricting MMEJ to mitosis. RHINO accumulates in M phase, undergoes PLK1 phosphorylation, and interacts with polymerase theta (Polθ), enabling its recruitment to DSBs for subsequent repair. Additionally, we provide evidence that MMEJ activity in mitosis repairs persistent DSBs originating in S phase. Our findings offer insights into the synthetic lethal relationship between POLQ and BRCA1/2 and the synergistic effect of Polθ and PARP inhibitors. RHINO, an interacting partner of the 9-1-1 complex, stimulates error-prone MMEJ repair during mitosis to resolve DNA breaks.
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DOI：
10.1126/science.1203430
发表时间：
2011-06-10
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Cotta-Ramusino C;McDonald ER 3rd;Hurov K;Sowa ME;Harper JW;Elledge SJ
通讯作者：
Elledge SJ
影响因子：
16.6
作者：
Heijink, Anne Margriet;Stok, Colin;Porubsky, David;Manolika, Eleni Maria;de Kanter, Jurrian K.;Kok, Yannick P.;Everts, Marieke;de Boer, H. Rudolf;Audrey, Anastasia;Bakker, Femke J.;Wierenga, Elles;Tijsterman, Marcel;Guryev, Victor;Spierings, Diana C. J.;Knipscheer, Puck;van Boxtel, Ruben;Chaudhuri, Arnab Ray;Lansdorp, Peter M.;van Vugt, Marcel A. T. M.
通讯作者：
van Vugt, Marcel A. T. M.
影响因子：
7.7
作者：
Hansen, Anders S.;Woringer, Maxime;Darzacq, Xavier
通讯作者：
Darzacq, Xavier
影响因子：
14.9
作者：
Brinkman EK;Chen T;Amendola M;van Steensel B
通讯作者：
van Steensel B
影响因子：
14.9
作者：
Arana, Mercedes E.;Seki, Mineaki;Wood, Richard D.;Rogozin, Igor B.;Kunkel, Thomas A.
通讯作者：
Kunkel, Thomas A.