Presynaptic neurexin-3 alternative splicing trans-synaptically controls postsynaptic AMPA receptor trafficking.
Presynaptic neurexin-3 alternative splicing trans-synaptically controls postsynaptic AMPA receptor trafficking.
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DOI：
10.1016/j.cell.2013.05.060
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发表时间：
2013-07-03
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Südhof TC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Aoto J;Martinelli DC;Malenka RC;Tabuchi K;Südhof TC
神经毒素是重要的突触前细胞粘附分子，与精神分裂症和自闭症有关，并且受到广泛的选择性剪接的影响。在这里，我们使用一种新颖的遗传学方法来测试神经素选择性剪接的生理意义。我们生成了敲入小鼠，其中组成性地包含神经素 3 的选择性剪接序列 #4 (SS4)，但可以通过 cre 重组选择性切除。选择神经毒素 3 的 SS4 是因为它受到高度调控并控制神经毒素与神经连接蛋白、LRRTM 和其他配体的结合。出乎意料的是，突触前 neurexin-3 中 SS4 的组成性包含降低了突触后 AMPA 受体水平，但没有降低 NMDA 受体水平，并增强了突触后 AMPA 受体内吞作用。此外，突触前 neurexin-3 中 SS4 的组成性包含消除了 NMDA 受体依赖性 LTP 期间突触后 AMPA 受体的募集。通过对 neurexin-3 中的 SS4 进行组成型切除，这些表型得到了完全挽救。因此，突触前 neurexin-3 的选择性剪接控制着突触后 AMPA 受体的运输，揭示了一种意想不到的选择性剪接机制，用于突触强度和长期可塑性的跨突触调节。
Neurexins are essential presynaptic cell-adhesion molecules that are linked to schizophrenia and autism, and are subject to extensive alternative splicing. Here, we used a novel genetic approach to test the physiological significance of neurexin alternative splicing. We generated knock-in mice in which alternatively spliced sequence #4 (SS4) of neurexin-3 is constitutively included, but can be selectively excised by cre-recombination. SS4 of neurexin-3 was chosen because it is highly regulated and controls neurexin-binding to neuroligins, LRRTMs, and other ligands. Unexpectedly, constitutive inclusion of SS4 in presynaptic neurexin-3 decreased postsynaptic AMPA- but not NMDA-receptor levels and enhanced postsynaptic AMPA-receptor endocytosis. Moreover, constitutive inclusion of SS4 in presynaptic neurexin-3 abrogated postsynaptic AMPA-receptor recruitment during NMDA-receptor-dependent LTP. These phenotypes were fully rescued by constitutive excision of SS4 in neurexin-3. Thus, alternative splicing of presynaptic neurexin-3 controls postsynaptic AMPA-receptor trafficking, revealing an unanticipated alternative splicing mechanism for trans-synaptic regulation of synaptic strength and long-term plasticity.
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