Metallo-β-lactamase Domain-Containing Protein 1 (MBLAC1) Is a Specific, High-Affinity Target for the Glutamate Transporter Inducer Ceftriaxone.
Metallo-β-lactamase Domain-Containing Protein 1 (MBLAC1) Is a Specific, High-Affinity Target for the Glutamate Transporter Inducer Ceftriaxone.
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金属-β-内酰胺酶结构域含有蛋白 1 (MBLAC1) 是谷氨酸转运蛋白诱导剂头孢曲松的特异性、高亲和力靶标。
DOI：
10.1021/acschemneuro.7b00232
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发表时间：
2017
影响因子：
5
通讯作者：
Blakely,RandyD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Retzlaff,CassandraL;Kussrow,Amanda;Schorkopf,Tim;Saetear,Phoonthawee;Bornhop,DarrylJ;Hardaway,JAndrew;Sturgeon,SarahM;Wright,Jane;Blakely,RandyD
头孢曲松是一种β-内酰胺类抗生素，据报道，其作用独立于其抗菌作用，主要通过提高神经胶质谷氨酸转运蛋白的表达，使受干扰的中枢神经系统谷氨酸水平正常化。确定头孢曲松的特异性，高亲和力靶点可能会显着影响多种脑部疾病的治疗开发，从神经退行性疾病到成瘾。最近，我们发现了一个胶质细胞表达的秀丽隐杆线虫基因swip-10，它编码一种含金属β-内酰胺酶结构域的蛋白，并限制了多巴胺神经元兴奋性的谷氨酸依赖性变化。生物信息学分析确定MBLAC 1可能是swip-10的哺乳动物直向同源物。使用溴化氰固定的头孢曲松进行亲和捕获实验和反向散射干涉法监测未修饰的头孢曲松与MBLAC 1的结合，我们获得了头孢曲松与MBLAC 1特异性、高亲和力（KD= 2.2 μM）结合的证据。我们讨论了我们的研究结果与MBLAC 1作为一个潜在的排他性的，高亲和力的结合伙伴头孢曲松在中枢神经系统中，和前进的道路，在新的MBLAC 1为基础的治疗方法的发展。
Ceftriaxone, a β-lactam antibiotic, has been reported to act independently of its antimicrobial actions to normalize perturbed central nervous system glutamate levels, principally by elevating expression of glial glutamate transporters. Identification of a specific, high-affinity target for ceftriaxone could significantly impact therapeutic development for multiple brain disorders, ranging from neurodegenerative disorders to addiction. Recently, we identified a glial-expressedCaenorhabditis elegansgene,swip-10, that encodes a metallo-β-lactamase domain-containing protein, and limits glutamate-dependent changes in dopamine neuron excitability. Bioinformatic analyses identifiedMBLAC1as the likely mammalian orthologue ofswip-10. Using cyanogen bromide immobilized ceftriaxone for affinity capture experiments and backscattering interferometry to monitor MBLAC1 binding of unmodified ceftriaxone, we obtained evidence for specific, high affinity (KD= 2.2 μM) binding of ceftriaxone to MBLAC1. We discuss our findings with respect to MBLAC1 as a potentially exclusive, high-affinity binding partner of ceftriaxone in the CNS, and the path forward in the development of novel, MBLAC1-based therapeutics.
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