Targeting USP2 regulation of VPRBP-mediated degradation of p53 and PD-L1 for cancer therapy.
Targeting USP2 regulation of VPRBP-mediated degradation of p53 and PD-L1 for cancer therapy.
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DOI：
10.1038/s41467-023-37617-3
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发表时间：
2023-04-06
影响因子：
16.6
通讯作者：
Gu, Wei
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yi, Jingjie;Tavana, Omid;Li, Huan;Wang, Donglai;Baer, Richard J.;Gu, Wei
由于Mdm 2（Mouse double minute 2）抑制剂在临床研究中表现出严重的毒性，需要探索不同的方法来实现对p53介导的肿瘤抑制的治疗性再激活。在这里，我们确定USP 2（泛素特异性肽酶2）-VPRBP（病毒蛋白R结合蛋白）轴作为p53调控的重要途径。与Mdm 2一样，VPRBP是p53的有效阻遏物，但VPRBP的稳定性受USP 2控制。有趣的是，USP 2-VPRBP轴也调节PD-L1（程序性死亡配体1）表达。引人注目的是，小分子USP 2抑制剂和抗PD 1单克隆抗体的组合导致表达野生型p53的肿瘤完全消退。与Mdm 2相比，Usp 2在小鼠中的敲除在正常组织中没有明显的影响。此外，在体内USP 2抑制剂处理后没有观察到明显的毒性，因为Mdm 2介导的p53调节保持完整。我们的研究揭示了一个有前途的策略，p53为基础的治疗，通过规避毒性问题。由于毒性，恢复P53用于癌症治疗的临床成功受到限制。在本文中，作者将USP 2确定为VPRBP介导的p53和PD-L1降解的上游调节因子，并证明了USP 2抑制剂和PD-L1/PD-1免疫检查点阻断剂在癌症中的疗效。
Since Mdm2 (Mouse double minute 2) inhibitors show serious toxicity in clinic studies, different approaches to achieve therapeutic reactivation of p53-mediated tumor suppression in cancers need to be explored. Here, we identify the USP2 (ubiquitin specific peptidase 2)-VPRBP (viral protein R binding protein) axis as an important pathway for p53 regulation. Like Mdm2, VPRBP is a potent repressor of p53 but VPRBP stability is controlled by USP2. Interestingly, the USP2-VPRBP axis also regulates PD-L1 (programmed death-ligand 1) expression. Strikingly, the combination of a small-molecule USP2 inhibitor and anti-PD1 monoclonal antibody leads to complete regression of the tumors expressing wild-type p53. In contrast to Mdm2, knockout of Usp2 in mice has no obvious effect in normal tissues. Moreover, no obvious toxicity is observed upon the USP2 inhibitor treatment in vivo as Mdm2-mediated regulation of p53 remains intact. Our study reveals a promising strategy for p53-based therapy by circumventing the toxicity issue. The clinical success of restoring P53 for cancer therapy has been limited due to toxicity. Here, the authors identify USP2 as an upstream regulator of VPRBP-mediated degradation of p53 and PD-L1 and demonstrate the efficacy of combining USP2 inhibitor and PD-L1/PD-1 immune checkpoint blockade in cancers.
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影响因子：
5.6
作者：
Kitamura H;Hashimoto M
通讯作者：
Hashimoto M
DOI：
10.1146/annurev-pathol-012414-040349
发表时间：
2016-05-23
期刊：
Annual review of pathology
影响因子：
--
作者：
Karni-Schmidt O;Lokshin M;Prives C
通讯作者：
Prives C
影响因子：
3.2
作者：
Hong, Bo;van den Heuvel, A. Pieter J.;El-Deiry, Wafik S.
通讯作者：
El-Deiry, Wafik S.
影响因子：
5.3
作者：
Kim, Kyunghwan;Heo, Kyu;An, Woojin
通讯作者：
An, Woojin
影响因子：
64.8
作者：
Jiang, Le;Kon, Ning;Li, Tongyuan;Wang, Shang-Jui;Su, Tao;Hibshoosh, Hanina;Baer, Richard;Gu, Wei
通讯作者：
Gu, Wei