G3.5 PAMAM dendrimers enhance transepithelial transport of SN38 while minimizing gastrointestinal toxicity.
G3.5 PAMAM dendrimers enhance transepithelial transport of SN38 while minimizing gastrointestinal toxicity.
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DOI：
10.1016/j.jconrel.2010.11.022
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发表时间：
2011-03-30
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ghandehari H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Goldberg DS;Vijayalakshmi N;Swaan PW;Ghandehari H
聚（酰胺基胺）（PAMAM）树枝状聚合物在口服药物输送方面显示出良好的前景。 SN38 与 PAMAM 树枝状聚合物的缀合有可能改善其口服吸收，同时最大限度地减少胃肠道毒性。在这项工作中，我们评估了带有酯连接甘氨酸和β-丙氨酸间隔基的G3.5 PAMAM dendrimer-SN38缀合物在口服治疗肝结直肠癌转移中的适用性。 G3.5-β丙氨酸-SN38 大部分稳定，而 G3.5-甘氨酸-SN38 在模拟胃、肠和肝脏环境中分别显示 10%、20% 和 56% SN38 释放，持续时间长达 6、24 和 48 小时。用 G3.5-SN38 缀合物短期处理 Caco-2 细胞不会降低细胞活力，而相当浓度的 SN38 会引起显着的细胞毒性。在处理 48 小时的 HT-29 细胞中，G3.5-Glycine-SN38 和 G3.5-βAlanine-SN38 的 IC50 值分别为 0.60 和 3.59 μM，表明药物递送系统在较长孵育时间的结直肠癌细胞中的功效。与游离药物相比，两种缀合物均增加了 SN38 跨上皮转运。 G3.5-甘氨酸-SN38 的转运具有高度浓度依赖性，而 G3.5-β丙氨酸-SN38 的转运与浓度无关，这凸显了载药量和间隔基化学对转运机制的影响。这些结果共同表明，PAMAM 树枝状聚合物具有提高强效抗癌药物的口服生物利用度的潜力。
Poly(amido amine) (PAMAM) dendrimers have shown promise in oral drug delivery. Conjugation of SN38 to PAMAM dendrimers has the potential to improve its oral absorption while minimizing gastrointestinal toxicity. In this work we evaluated G3.5 PAMAM dendrimer-SN38 conjugates with ester-linked glycine and β-alanine spacers for their suitability in oral therapy of hepatic colorectal cancer metastases. G3.5-βAlanine-SN38 was mostly stable while G3.5-Glycine-SN38 showed 10%, 20%, and 56% SN38 release in simulated gastric, intestinal and liver environments for up to 6, 24 and 48 hours, respectively. Short-term treatment of Caco-2 cells with G3.5-SN38 conjugates did not reduce cell viability, while comparable concentrations of SN38 caused significant cytotoxicity. G3.5-Glycine-SN38 and G3.5-βAlanine-SN38 showed IC50 values of 0.60 and 3.59 μM, respectively, in HT-29 cells treated for 48 hours, indicating the efficacy of the drug delivery system in colorectal cancer cells with longer incubation time. Both conjugates increased SN38 transepithelial transport compared to the free drug. Transport of G3.5-Glycine-SN38 was highly concentration-dependent whereas transport of G3.5-βAlanine-SN38 was concentration-independent, highlighting the influence of drug loading and spacer chemistry on transport mechanism. Together these results show that PAMAM dendrimers have the potential to improve the oral bioavailability of potent anti-cancer drugs.
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