The phosphorylation of the Smad2/3 linker region by nemo-like kinase regulates TGF-β signaling.
The phosphorylation of the Smad2/3 linker region by nemo-like kinase regulates TGF-β signaling.
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DOI：
10.1016/j.jbc.2021.100512
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发表时间：
2021-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Song W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liang J;Zhou Y;Zhang N;Wang D;Cheng X;Li K;Huang R;Lu Y;Wang H;Han D;Wu W;Han M;Miao S;Wang L;Zhao H;Song W
Smad2和Smad3(Smad2/3)是结构上相似的蛋白质，主要介导转化生长因子-β(转化生长因子-β)信号，负责驱动细胞的增殖、分化和迁移。Smad2/3磷酸化的动力学为调节转化生长因子-β信号通路提供了关键机制，但围绕该磷酸化的细节仍不清楚。在本研究中，我们首次利用体外分析结合质谱学的方法，发现Nemo样激酶通过调节连接区Smad2/3的磷酸化来调节转化生长因子-β信号转导。NLK过表达抑制了转化生长因子-β介导的转录和细胞反应，而NLK缺失则起到相反的作用。具体地说，我们发现NLK与Smad3结合并磷酸化Smad2和Smad3连接区的指定丝氨酸残基，从而抑制C端的磷酸化，从而缩短转化生长因子-β信号转导的持续时间。总之，这项工作证明了NLK对Smad2/3连接区的磷酸化抵消了转化生长因子-β信号反应中典型的磷酸化，从而为调控转化生长因子-β信号转导的机制提供了新的见解。
Smad2 and Smad3 (Smad2/3) are structurally similar proteins that primarily mediate the transforming growth factor-β (TGF-β) signaling responsible for driving cell proliferation, differentiation, and migration. The dynamics of the Smad2/3 phosphorylation provide the key mechanism for regulating the TGF-β signaling pathway, but the details surrounding this phosphorylation remain unclear. Here, using in vitro kinase assay coupled with mass spectrometry, we identified for the first time that nemo-like kinase (NLK) regulates TGF-β signaling via modulation of Smad2/3 phosphorylation in the linker region. TGF-β-mediated transcriptional and cellular responses are suppressed by NLK overexpression, whereas NLK depletion exerts opposite effects. Specifically, we discovered that NLK associates with Smad3 and phosphorylates the designated serine residues located in the linker region of Smad2 and Smad3, which inhibits phosphorylation at the C terminus, thereby decreasing the duration of TGF-β signaling. Overall, this work demonstrates that phosphorylation on the linker region of Smad2/3 by NLK counteracts the canonical phosphorylation in response to TGF-β signals, thus providing new insight into the mechanisms governing TGF-β signaling transduction.
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