Large 1p36 Deletions Affecting Arid1a Locus Facilitate Mycn-Driven Oncogenesis in Neuroblastoma.
Large 1p36 Deletions Affecting Arid1a Locus Facilitate Mycn-Driven Oncogenesis in Neuroblastoma.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2019.12.048
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发表时间：
2020-01-14
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Freeman, Kevin W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Garcia-Lopez, Jesus;Wallace, Kirby;Otero, Joel H.;Olsen, Rachelle;Wang, Yong-dong;Finkelstein, David;Gudenas, Brian L.;Rehg, Jerold E.;Northcott, Paul;Davidoff, Andrew M.;Freeman, Kevin W.
1p36 杂合性丢失 (LOH) 发生在多种癌症中，包括神经母细胞瘤 (NBL)。 MYCN 扩增和 1p36 缺失与 NBL 中肿瘤侵袭性标志物紧密相关。尽管远端 1p36 缺失与单拷贝 MYCN 肿瘤相关，但较大的缺失与 MYCN 扩增相关，表明 1p36 中有两个肿瘤抑制区域，其中只有一个促进 MYCN 肿瘤发生。为了更好地定义该区域，我们对原代小鼠神经嵴细胞（NCC）（一种假定的 NBL 细胞来源）中的同线 1p36 位点进行了基因组编辑。在体外细胞转化试验中，我们发现 Chd5 缺失赋予了 1p36 LOH 大部分不依赖于 MYCN 的肿瘤抑制作用。相比之下，MYCN 驱动的肿瘤发生从具有随机大小的 1p36 缺失的 NCC 库中选择具有 Arid1a 缺失的 NCC，从而将 Arid1a 确立为 MYCN 相关肿瘤抑制因子。我们的研究结果表明，Arid1a 缺失与致癌 MYCN 协同作用，并更好地定义了 NBL 中 1p36 LOH 的肿瘤抑制功能。加西亚-洛佩兹等人。提出了一种高风险神经母细胞瘤小鼠模型，其中包括 1p36 缺失和 Mycn 过度表达。这项研究证实了之前 NBL 遗传学研究的预测，即 1p36 中存在两个肿瘤抑制区域。它进一步表明，Mycn 过度表达会选择在肿瘤发生过程中导致 Arid1a 的丢失。
Loss of heterozygosity (LOH) at 1p36 occurs in multiple cancers, including neuroblastoma (NBL). MYCN amplification and 1p36 deletions tightly correlate with markers of tumor aggressiveness in NBL. Although distal 1p36 losses associate with single-copy MYCN tumors, larger deletions correlate with MYCN amplification, indicating two tumor suppressor regions in 1p36, only one of which facilitates MYCN oncogenesis. To better define this region, we genome-edited the syntenic 1p36 locus in primary mouse neural crest cells (NCCs), a putative NBL cell of origin. In in vitro cell transformation assays, we show that Chd5 loss confers most of the MYCN-independent tumor suppressor effects of 1p36 LOH. In contrast, MYCN-driven tumorigenesis selects for NCCs with Arid1a deletions from a pool of NCCs with randomly sized 1p36 deletions, establishing Arid1a as the MYCN-associated tumor suppressor. Our findings reveal that Arid1a loss collaborates with oncogenic MYCN and better define the tumor suppressor functions of 1p36 LOH in NBL. Garcia-Lopez et al. present a mouse model of high-risk neuroblastoma that includes 1p36 loss and Mycn overexpression. This study substantiates previous predictions from NBL genetic studies, which proposed that two tumor suppressor regions exist in 1p36. It further demonstrates that Mycn overexpression selects for loss of Arid1a during tumorigenesis.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
14.9
作者：
Kuleshov MV;Jones MR;Rouillard AD;Fernandez NF;Duan Q;Wang Z;Koplev S;Jenkins SL;Jagodnik KM;Lachmann A;McDermott MG;Monteiro CD;Gundersen GW;Ma'ayan A
通讯作者：
Ma'ayan A
影响因子：
48
作者：
Langmead, Ben;Salzberg, Steven L.
通讯作者：
Salzberg, Steven L.
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
3.7
作者：
Fukuta M;Nakai Y;Kirino K;Nakagawa M;Sekiguchi K;Nagata S;Matsumoto Y;Yamamoto T;Umeda K;Heike T;Okumura N;Koizumi N;Sato T;Nakahata T;Saito M;Otsuka T;Kinoshita S;Ueno M;Ikeya M;Toguchida J
通讯作者：
Toguchida J