Controlling Intramolecular Interactions in the Design of Selective, High-Affinity Ligands for the CREBBP Bromodomain.
Controlling Intramolecular Interactions in the Design of Selective, High-Affinity Ligands for the CREBBP Bromodomain.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.1c00348
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发表时间：
2021-07-22
影响因子：
7.3
通讯作者：
Conway SJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Brand M;Clayton J;Moroglu M;Schiedel M;Picaud S;Bluck JP;Skwarska A;Bolland H;Chan AKN;Laurin CMC;Scorah AR;See L;Rooney TPC;Andrews KH;Fedorov O;Perell G;Kalra P;Vinh KB;Cortopassi WA;Heitel P;Christensen KE;Cooper RI;Paton RS;Pomerantz WCK;Biggin PC;Hammond EM;Filippakopoulos P;Conway SJ
CREBBP (CBP/KAT3A) 及其旁系同源物 EP300 (KAT3B) 是赖氨酸乙酰转移酶 (KAT)，对人类发育至关重要。它们各自包含 10 个结构域，通过这些结构域与超过 400 种蛋白质相互作用，使它们成为重要的转录共激活因子和人类蛋白质-蛋白质相互作用组中的关键节点。 CREBBP 和 EP300 的溴结构域能够结合组蛋白和许多其他重要蛋白质（包括 p53、p73、E2F 和 GATA1）的乙酰化赖氨酸残基。在此，我们报告了一项为 CREBBP 和 EP300 溴结构域 [(−)-OXFBD05] 开发高亲和力小分子配体的工作，其选择性比 BET 溴结构域的代表性成员 BRD4(1) 高 100 倍。使用该配体的细胞研究表明，抑制 HCT116 结肠癌细胞中的 CREBBP/EP300 溴结构域会导致 c-Myc 水平降低以及 H3K18 和 H3K27 乙酰化减少。在缺氧（<0.1% O2）下，CREBBP/EP300 溴结构域的抑制导致 HIF-1α 的稳定性增强。
CREBBP (CBP/KAT3A) and its paralogue EP300 (KAT3B) are lysine acetyltransferases (KATs) that are essential for human development. They each comprise 10 domains through which they interact with >400 proteins, making them important transcriptional co-activators and key nodes in the human protein–protein interactome. The bromodomains of CREBBP and EP300 enable the binding of acetylated lysine residues from histones and a number of other important proteins, including p53, p73, E2F, and GATA1. Here, we report a work to develop a high-affinity, small-molecule ligand for the CREBBP and EP300 bromodomains [(−)-OXFBD05] that shows >100-fold selectivity over a representative member of the BET bromodomains, BRD4(1). Cellular studies using this ligand demonstrate that the inhibition of the CREBBP/EP300 bromodomain in HCT116 colon cancer cells results in lowered levels of c-Myc and a reduction in H3K18 and H3K27 acetylation. In hypoxia (<0.1% O2), the inhibition of the CREBBP/EP300 bromodomain results in the enhanced stabilization of HIF-1α.
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影响因子：
7.3
作者：
Hewings, David S.;Fedorov, Oleg;Filippakopoulos, Panagis;Martin, Sarah;Picaud, Sarah;Tumber, Anthony;Wells, Christopher;Olcina, Monica M.;Freeman, Katherine;Gill, Andrew;Ritchie, Alison J.;Sheppard, David W.;Russell, Angela J.;Hammond, Ester M.;Knapp, Stefan;Brennan, Paul E.;Conway, Stuart J.
通讯作者：
Conway, Stuart J.
影响因子：
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作者：
Conery, Andrew R.;Centore, Richard C.;Sims, Robert J., III
通讯作者：
Sims, Robert J., III
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作者：
Bannister, AJ;Kouzarides, T
通讯作者：
Kouzarides, T
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作者：
Hay D;Fedorov O;Filippakopoulos P;Martin S;Philpott M;Picaud S;Hewings DS;Uttakar S;Heightman TD;Conway SJ;Knapp S;Brennan PE
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Brennan PE
影响因子：
7.3
作者：
Arntson, Keith E.;Pomerantz, William C. K.
通讯作者：
Pomerantz, William C. K.