The Role of C2 Domains in Two Different Phosphatases: PTEN and SHIP2.
The Role of C2 Domains in Two Different Phosphatases: PTEN and SHIP2.
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DOI：
10.3390/membranes13040408
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发表时间：
2023-04-04
期刊：
影响因子：
4.2
通讯作者：
Larsen AH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
John LH;Naughton FB;Sansom MSP;Larsen AH
磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）与含SH 2的肌醇5′-磷酸酶2（SHIP 2）在结构和功能上相似。它们都由磷酸酶（Ptase）结构域和相邻的C2结构域组成，并且两种蛋白质都使磷酸肌醇-三（3，4，5）磷酸（PI（3，4，5）P3）去磷酸化;在3-磷酸处的PTEN和在5-磷酸处的SHIP 2。因此，它们在PI 3 K/Akt通路中起关键作用。在这里，我们调查的C2结构域的作用，在膜相互作用的PTEN和SHIP 2，使用分子动力学模拟和自由能计算。一般认为，对于PTEN，C2结构域与阴离子脂质强烈相互作用，因此显著有助于膜募集。相比之下，对于SHIP 2中的C2结构域，我们先前发现对阴离子膜的结合亲和力弱得多。我们的模拟证实了C2结构域在PTEN中的膜锚作用，以及其对于Ptase结构域获得其生产性膜结合构象的必要性。相比之下，我们发现SHIP 2中的C2结构域既不承担这些角色，也不承担通常为C2结构域提出的角色。我们的数据支持一个模型，其中C2结构域在SHIP 2中的主要作用是引入变构域间的变化，增强Ptase结构域的催化活性。
Phosphatase and tensin homologue (PTEN) and SH2-containing inositol 5′-phosphatase 2 (SHIP2) are structurally and functionally similar. They both consist of a phosphatase (Ptase) domain and an adjacent C2 domain, and both proteins dephosphorylate phosphoinositol-tri(3,4,5)phosphate, PI(3,4,5)P3; PTEN at the 3-phophate and SHIP2 at the 5-phosphate. Therefore, they play pivotal roles in the PI3K/Akt pathway. Here, we investigate the role of the C2 domain in membrane interactions of PTEN and SHIP2, using molecular dynamics simulations and free energy calculations. It is generally accepted that for PTEN, the C2 domain interacts strongly with anionic lipids and therefore significantly contributes to membrane recruitment. In contrast, for the C2 domain in SHIP2, we previously found much weaker binding affinity for anionic membranes. Our simulations confirm the membrane anchor role of the C2 domain in PTEN, as well as its necessity for the Ptase domain in gaining its productive membrane-binding conformation. In contrast, we identified that the C2 domain in SHIP2 undertakes neither of these roles, which are generally proposed for C2 domains. Our data support a model in which the main role of the C2 domain in SHIP2 is to introduce allosteric interdomain changes that enhance catalytic activity of the Ptase domain.
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DOI：
10.1016/j.bbalip.2015.02.013
发表时间：
2015-06
期刊：
Biochimica et biophysica acta
影响因子：
--
作者：
Hammond GR;Balla T
通讯作者：
Balla T
影响因子：
64.8
作者：
Harris CR;Millman KJ;van der Walt SJ;Gommers R;Virtanen P;Cournapeau D;Wieser E;Taylor J;Berg S;Smith NJ;Kern R;Picus M;Hoyer S;van Kerkwijk MH;Brett M;Haldane A;Del Río JF;Wiebe M;Peterson P;Gérard-Marchant P;Sheppard K;Reddy T;Weckesser W;Abbasi H;Gohlke C;Oliphant TE
通讯作者：
Oliphant TE
影响因子：
4.8
作者：
Le Coq, Johanne;Lopez Navajas, Pilar;Lietha, Daniel
通讯作者：
Lietha, Daniel
影响因子：
5.5
作者：
de Jong, Djurre H.;Singh, Gurpreet;Marrink, Siewert J.
通讯作者：
Marrink, Siewert J.
影响因子：
5.5
作者：
Lopez, Cesar A.;Sovova, Zofie;Marrink, Siewert J.
通讯作者：
Marrink, Siewert J.