Functional variants in the LRRK2 gene confer shared effects on risk for Crohn's disease and Parkinson's disease.
Functional variants in the LRRK2 gene confer shared effects on risk for Crohn's disease and Parkinson's disease.
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DOI：
10.1126/scitranslmed.aai7795
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发表时间：
2018-01-10
影响因子：
17.1
通讯作者：
Peter I
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hui KY;Fernandez-Hernandez H;Hu J;Schaffner A;Pankratz N;Hsu NY;Chuang LS;Carmi S;Villaverde N;Li X;Rivas M;Levine AP;Bao X;Labrias PR;Haritunians T;Ruane D;Gettler K;Chen E;Li D;Schiff ER;Pontikos N;Barzilai N;Brant SR;Bressman S;Cheifetz AS;Clark LN;Daly MJ;Desnick RJ;Duerr RH;Katz S;Lencz T;Myers RH;Ostrer H;Ozelius L;Payami H;Peter Y;Rioux JD;Segal AW;Scott WK;Silverberg MS;Vance JM;Ubarretxena-Belandia I;Foroud T;Atzmon G;Pe'er I;Ioannou Y;McGovern DPB;Yue Z;Schadt EE;Cho JH;Peter I
克罗恩病 (CD) 是一种炎症性肠病，德系犹太人中的患病率高于欧洲非犹太人群体。为了确定非同义突变的作用，我们对德系犹太人 CD 患者进行了外显子组测序，然后对 2,066 例 CD 病例和 3,633 名健康对照进行基于芯片的基因分型和关联分析。我们在 LRRK2 基因中检测到赋予 CD 风险（N2081D 变体，P=9.5×10−10）或保护（N551K 变体，标记 R1398H 相关单倍型，P=3.3×10−8）的关联信号。这些变异影响 CD 的发病年龄、疾病部位、LRRK2 活性和自噬。 CD 患者肠道组织的贝叶斯网络分析进一步表明 LRRK2 与 CD 发病机制有关。对 24,570 名 CD 病例、帕金森病 (PD) 患者和健康对照的扩展 LRRK2 基因座的分析揭示了广泛的多效性，在德系犹太人和非犹太人群体中 CD 和 PD 之间具有相似的遗传效应。 LRRK2 N2081D CD 风险等位基因与 G2019S 位于同一激酶结构域，这种突变是家族性和散发性 PD 的主要遗传原因。与 G2019S 突变一样，N2081D 变体与激酶活性增加相关，而保护性单倍型上的 N551K 和 R1398H 都不会改变激酶活性。 R1398H（而非 N551K）增加 GTP 酶活性，从而使 LRRK2 失活。 CD 和 PD 中共享 LRRK2 等位基因的存在提供了对疾病机制的深入了解，并可能对这两种看似无关的疾病的治疗产生重大影响。
Crohn’s disease (CD), a form of inflammatory bowel disease, has a higher prevalence in Ashkenazi Jewish than in non-Jewish European populations. To define the role of non-synonymous mutations, we performed exome sequencing of Ashkenazi Jewish patients with CD, followed by array-based genotyping and association analysis in 2,066 CD cases and 3,633 healthy controls. We detected association signals in the LRRK2 gene that conferred CD risk (N2081D variant, P=9.5×10−10) or protection (N551K variant, tagging R1398H-associated haplotype, P=3.3×10−8). These variants affected CD age of onset, disease location, LRRK2 activity, and autophagy. Bayesian network analysis of CD patient intestinal tissue further implicated LRRK2 in CD pathogenesis. Analysis of the extended LRRK2 locus in 24,570 CD cases, patients with Parkinson’s disease (PD), and healthy controls revealed extensive pleiotropy, with similar genetic effects between CD and PD in both Ashkenazi Jewish and non-Jewish cohorts. The LRRK2 N2081D CD risk allele is located in the same kinase domain as G2019S, a mutation that is the major genetic cause of familial and sporadic PD. Like the G2019S mutation, the N2081D variant is associated with increased kinase activity, whereas neither N551K nor R1398H on the protective haplotype altered kinase activity. R1398H, but not N551K, increased GTPase activity, thereby deactivating LRRK2. The presence of shared LRRK2 alleles in CD and PD provides refined insight into disease mechanisms and may have major implications for the treatment of these two seemingly unrelated diseases.
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克罗恩病和溃疡性结肠炎表型的遗传决定因素：遗传关联研究。
DOI：
10.1016/s0140-6736(15)00465-1
发表时间：
2016-01-09
期刊：
Lancet (London, England)
影响因子：
--
作者：
Cleynen I;Boucher G;Jostins L;Schumm LP;Zeissig S;Ahmad T;Andersen V;Andrews JM;Annese V;Brand S;Brant SR;Cho JH;Daly MJ;Dubinsky M;Duerr RH;Ferguson LR;Franke A;Gearry RB;Goyette P;Hakonarson H;Halfvarson J;Hov JR;Huang H;Kennedy NA;Kupcinskas L;Lawrance IC;Lee JC;Satsangi J;Schreiber S;Théâtre E;van der Meulen-de Jong AE;Weersma RK;Wilson DC;International Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium;Parkes M;Vermeire S;Rioux JD;Mansfield J;Silverberg MS;Radford-Smith G;McGovern DP;Barrett JC;Lees CW
通讯作者：
Lees CW
影响因子：
30.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
15.1
作者：
Benitez BA;Davis AA;Jin SC;Ibanez L;Ortega-Cubero S;Pastor P;Choi J;Cooper B;Perlmutter JS;Cruchaga C
通讯作者：
Cruchaga C
影响因子：
11
作者：
HUGHES, AJ;DANIEL, SE;LEES, AJ
通讯作者：
LEES, AJ
影响因子：
56.9
作者：
Duerr, Richard H.;Taylor, Kent D.;Cho, Judy H.
通讯作者：
Cho, Judy H.