Structure-Based Evolution of G Protein-Biased μ-Opioid Receptor Agonists.
Structure-Based Evolution of G Protein-Biased μ-Opioid Receptor Agonists.
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DOI：
10.1002/anie.202200269
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发表时间：
2022-06-27
影响因子：
16.6
通讯作者：
Gmeiner, Peter
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang, Haoqing;Hetzer, Florian;Huang, Weijiao;Qu, Qianhui;Meyerowitz, Justin;Kaindl, Jonas;Huebner, Harald;Skiniotis, Georgios;Kobilka, Brian K.;Gmeiner, Peter
μ-阿片受体（μOR）是阿片类镇痛药的主要靶点。 μOR 的激活通过 G 蛋白途径以及 β-arrestin 募集启动信号传导。偏向 G 蛋白信号通路的 μOR 激动剂显示出副作用减少。通过计算对接发现的 PZM21 是一种 G 蛋白偏向性 μOR 激动剂。在这里，我们报道了 PZM21 与 Gi 蛋白复合物结合 μOR 的冷冻电镜结构。基于结构的进化导致多种 PZM21 类似物具有更明显的 Gi 蛋白偏向和增加的亲脂性，以提高中枢神经系统的渗透性。其中，FH210 对抑制蛋白招募的效力和功效极低。我们进一步确定了FH210与Gi蛋白复合物中μOR结合的冷冻电镜结构，并证实了其预期的结合姿势。结构和药理学研究揭示了减少 μOR 招募 β-arrestin 的潜在机制，并有望开发副作用更少的下一代镇痛药。获得与先导化合物 PZM21 和新开发的激动剂 FH210 结合的 μ-阿片受体 (μOR) 的冷冻电镜结构，以了解其偏向信号传导的机制，并指导下一代副作用更少的镇痛药的发展。
The μ‐opioid receptor (μOR) is the major target for opioid analgesics. Activation of μOR initiates signaling through G protein pathways as well as through β‐arrestin recruitment. μOR agonists that are biased towards G protein signaling pathways demonstrate diminished side effects. PZM21, discovered by computational docking, is a G protein biased μOR agonist. Here we report the cryoEM structure of PZM21 bound μOR in complex with Gi protein. Structure‐based evolution led to multiple PZM21 analogs with more pronounced Gi protein bias and increased lipophilicity to improve CNS penetration. Among them, FH210 shows extremely low potency and efficacy for arrestin recruitment. We further determined the cryoEM structure of FH210 bound to μOR in complex with Gi protein and confirmed its expected binding pose. The structural and pharmacological studies reveal a potential mechanism to reduce β‐arrestin recruitment by the μOR, and hold promise for developing next‐generation analgesics with fewer adverse effects. cryoEM structures of the μ‐opioid receptor (μOR) bound to the lead compound PZM21 and the newly developed agonist FH210 were obtained to understand the mechanism of their biased signaling and to guide the evolution of next‐generation analgesics with fewer adverse effects.
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影响因子：
64.8
作者：
Koehl A;Hu H;Maeda S;Zhang Y;Qu Q;Paggi JM;Latorraca NR;Hilger D;Dawson R;Matile H;Schertler GFX;Granier S;Weis WI;Dror RO;Manglik A;Skiniotis G;Kobilka BK
通讯作者：
Kobilka BK
β-甲蛋白偏置的配体的结构启发的设计。
影响因子：
14.8
作者：
McCorvy JD;Butler KV;Kelly B;Rechsteiner K;Karpiak J;Betz RM;Kormos BL;Shoichet BK;Dror RO;Jin J;Roth BL
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Roth BL
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作者：
Maennel, Barbara;Dengler, Daniela;Gmeiner, Peter
通讯作者：
Gmeiner, Peter
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作者：
Bohn, LM;Lefkowitz, RJ;Lin, FT
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Lin, FT
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作者：
Huang W;Manglik A;Venkatakrishnan AJ;Laeremans T;Feinberg EN;Sanborn AL;Kato HE;Livingston KE;Thorsen TS;Kling RC;Granier S;Gmeiner P;Husbands SM;Traynor JR;Weis WI;Steyaert J;Dror RO;Kobilka BK
通讯作者：
Kobilka BK