Dynamic chromosomal tuning of a novel GAU1 lncing driver at chr12p13.32 accelerates tumorigenesis.
Dynamic chromosomal tuning of a novel GAU1 lncing driver at chr12p13.32 accelerates tumorigenesis.
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新型 GAU1 lcing 驱动程序在 chr12p13.32 的动态染色体调谐可加速肿瘤发生
DOI：
10.1093/nar/gky366
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发表时间：
2018-07-06
影响因子：
14.9
通讯作者：
Fan X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chai P;Jia R;Jia R;Pan H;Wang S;Ni H;Wang H;Zhou C;Shi Y;Ge S;Zhang H;Fan X
异常的染色质转化使基因表达失调，可能是肿瘤发生的重要驱动因素。然而，染色体动力学在肿瘤发生中的功能作用仍有待阐明。在这里，通过体外和体内实验，我们揭示了chr12p13.3上一个新的长链非编码（lncing）驱动程序，其中一个新的lncRNA GALNT8反义上游1 （GAU1）最初被开放的染色质状态激活，触发转录延伸因子TCEA1在癌基因GALNT8启动子上的募集，并顺式激活GALNT8的表达。对癌症基因组图谱（TCGA）临床数据库的分析显示，GAU1/GALNT8驱动因子是一个重要的指示性生物标志物，通过hkp包封方法靶向沉默GAU1在原位异种移植物中显示出治疗效果。我们的研究提出了一种新的肿瘤发生机制，其中特定染色体位点上染色质状态的异常调节暴露了因子结合位点，导致反式因子的募集和肿瘤发生驱动因子的激活，从而为肿瘤发生中的染色质动力学提供了一种新的替代概念。
Aberrant chromatin transformation dysregulates gene expression and may be an important driver of tumorigenesis. However, the functional role of chromosomal dynamics in tumorigenesis remains to be elucidated. Here, using in vitro and in vivo experiments, we reveal a novel long noncoding (lncing) driver at chr12p13.3, in which a novel lncRNA GALNT8 Antisense Upstream 1 (GAU1) is initially activated by an open chromatin status, triggering recruitment of the transcription elongation factor TCEA1 at the oncogene GALNT8 promoter and cis-activates the expression of GALNT8. Analysis of The Cancer Genome Atlas (TCGA) clinical database revealed that the GAU1/GALNT8 driver serves as an important indicative biomarker, and targeted silencing of GAU1 via the HKP-encapsulated method exhibited therapeutic efficacy in orthotopic xenografts. Our study presents a novel oncogenetic mechanism in which aberrant tuning of the chromatin state at specific chromosomal loci exposes factor-binding sites, leading to recruitment of trans-factor and activation of oncogenetic driver, thereby provide a novel alternative concept of chromatin dynamics in tumorigenesis.
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影响因子：
19
作者：
Böhmdorfer G;Wierzbicki AT
通讯作者：
Wierzbicki AT
影响因子：
4.5
作者：
Garding A;Bhattacharya N;Claus R;Ruppel M;Tschuch C;Filarsky K;Idler I;Zucknick M;Caudron-Herger M;Oakes C;Fleig V;Keklikoglou I;Allegra D;Serra L;Thakurela S;Tiwari V;Weichenhan D;Benner A;Radlwimmer B;Zentgraf H;Wiemann S;Rippe K;Plass C;Döhner H;Lichter P;Stilgenbauer S;Mertens D
通讯作者：
Mertens D
影响因子：
168.9
作者：
Dimaras, Helen;Kimani, Kahaki;Gallie, Brenda L.
通讯作者：
Gallie, Brenda L.
DOI：
10.1126/science.1256271
发表时间：
2014-08-22
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Lara-Astiaso D;Weiner A;Lorenzo-Vivas E;Zaretsky I;Jaitin DA;David E;Keren-Shaul H;Mildner A;Winter D;Jung S;Friedman N;Amit I
通讯作者：
Amit I
DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-17-0652
发表时间：
2017-07-01
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Kamihara J;Bourdeaut F;Foulkes WD;Molenaar JJ;Mossé YP;Nakagawara A;Parareda A;Scollon SR;Schneider KW;Skalet AH;States LJ;Walsh MF;Diller LR;Brodeur GM
通讯作者：
Brodeur GM