Bone marrow toxicity induced by oral benzo[a]pyrene: protection resides at the level of the intestine and liver.
Bone marrow toxicity induced by oral benzo[a]pyrene: protection resides at the level of the intestine and liver.
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口服苯并[a]芘引起的骨髓毒性：保护作用位于肠道和肝脏水平。
DOI：
10.1016/0041-008x(83)90157-6
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发表时间：
1983
影响因子：
3.8
通讯作者：
Nebert,DW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Legraverend,C;Harrison,DE;Ruscetti,FW;Nebert,DW
Ah基因座编码一种胞质受体，该受体调节多环芳烃如苯并[a]芘对某些药物代谢酶的诱导。一些近交系小鼠品系如C57 BL 6 N具有高亲和力Ah受体（AhbAhb），其他如DBA 2N，低亲和力受体（AhdAhd）。高亲和力受体的存在导致苯并[a]芘对细胞色素P1-450的诱导作用更强;反过来，苯并[a]芘代谢增强可导致毒性更强的中间体或更强的解毒作用，具体取决于所研究的试验系统。与培养的髓系细胞直接接触的生长培养基中的苯并[a]芘对C57 BL 6 N的毒性比DBA 2N培养的细胞更大。口服苯并[a]芘可诱导C57 BL 6 N肠和肝脏中的P1-450（通过高效液相色谱法测定苯并[a]芘反式-7，8-二氢二醇的形成来测量），但不会诱导DBA 2N肠和肝脏中的P1-450。在口服苯并[a]芘处理的C57 BL 6 N和DBA 2N小鼠的骨髓中，P1-450诱导的幅度大致相同。将WB ReJ（AhdAhd）、C57 BL 6 J（AhbAhb）或（WB ReJ）（C57 BL 6 J）F1（AhdAhd）骨髓移植到致死剂量照射（WB ReJ）（C57 BL 6 J）F1小鼠中。将DBA 2 J（AhdAhd）骨髓移植到致死辐射的BALB cByJ（AhbAhb）小鼠中，反之亦然。患有AhdAhd肠和肝脏的小鼠在喂食苯并[a]芘（120 mg/kg/天）不到3周的时间内死亡，与输入的骨髓来源无关。所有数据都与苯并[a]芘组织分布的药代动力学差异一致：具有高亲和力受体的小鼠，因此肠道和肝脏中的P1-450诱导过程受到保护，免受口服苯并[a]芘诱导的骨髓毒性。
The Ah locus encodes a cytosolic receptor that regulates the induction of certain drug-metabolizing enzymes by polycyclic aromatic hydrocarbons such as benzo[a]pyrene. Some inbred mouse strains such as C57BL 6N have the high-affinity Ah receptor (AhbAhb), others such as DBA 2N , the poor-affinity receptor (AhdAhd). Presence of the high-affinity receptor leads to greater cytochrome P1-450 induction by benzo[a]pyrene; in turn, enhanced benzo[a]pyrene metabolism can result in more toxic intermediates or greater detoxication, depending upon the test system studied. Benzo[a]pyrene in the growth medium, in direct contact with cultured myeloid cells, is more toxic to C57BL 6N than DBA 2N cultured cells. Oral benzo[a]pyrene induces P1-450 (measured by benzo[a]pyrene trans-7,8-dihydrodiol formation determined by high-performance liquid chromatography) in C57BL 6N but not DBA 2N intestine and liver. In the bone marrow of oral benzo[a]pyrene-treated C57BL 6N and DBA 2N mice, the magnitude of P1-450 induction is about the same. WB ReJ (AhdAhd), C57BL 6J (AhbAhb), or ( WB ReJ )( C57BL 6J ) F1(AhdAhd) marrow was transplanted into lethally irradiated ( WB ReJ )( C57BL 6J ) F1mice. DBA 2J (AhdAhd) marrow was transplanted into lethally irradiated BALB cByJ (AhbAhb) mice and vice versa. Mice having the AhdAhdintestine and liver died in less than 3 weeks of benzo[a]pyrene feeding (120 mg/kg/day), irrespective of the source of transfused marrow. All the data are consistent with pharmacokinetic differences in the tissue distribution of benzo[a]pyrene: mice having the high-affinity receptor, and therefore the P1-450 induction process in the intestine and liver, are protected from oral benzo[a]pyrene-induced myelotoxicity.
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