Piperidine CD4-Mimetic Compounds Expose Vulnerable Env Epitopes Sensitizing HIV-1-Infected Cells to ADCC.
Piperidine CD4-Mimetic Compounds Expose Vulnerable Env Epitopes Sensitizing HIV-1-Infected Cells to ADCC.
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哌啶CD4模拟化合物暴露了易受伤害的ENV表位，将HIV-1感染的细胞敏感到ADCC。
DOI：
10.3390/v15051185
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发表时间：
2023-05-17
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Finzi A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ding S;Tolbert WD;Zhu H;Lee D;Marchitto L;Higgins T;Zhao X;Nguyen D;Sherburn R;Richard J;Gendron-Lepage G;Medjahed H;Mohammadi M;Abrams C;Pazgier M;Smith AB 3rd;Finzi A
HIV-1辅助蛋白Nef和Vpu降低CD 4水平的能力有助于通过防止Env脆弱表位的暴露来保护感染细胞免受抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。基于茚满和哌啶支架的小分子CD 4模拟物（CD 4 mc），如（+）-BNM-III-170和（S）-MCG-IV-210，通过暴露大量存在于HIV感染者血浆中的非中和抗体识别的CD 4诱导（CD 4 i）表位，使HIV-1感染细胞对ADCC敏感。在这里，我们表征了一个新的CD 4 mc家族，（S）-MCG-IV-210衍生物，其基于哌啶支架，通过靶向高度保守的Asp 368 Env残基与Phe 43空腔内的gp 120接合。我们利用基于结构的方法，开发了一系列具有改善活性的哌啶类似物，以抑制难以中和的2级病毒的感染，并使感染细胞对HIV+血浆介导的ADCC敏感。此外，新的类似物与Asp 368的α-羧酸基团形成了氢键，为扩大这个抗Env小分子家族的宽度开辟了新的途径。总的来说，这些分子的新结构和生物学属性使它们成为消除HIV-1感染细胞的策略的良好候选者。
The ability of the HIV-1 accessory proteins Nef and Vpu to decrease CD4 levels contributes to the protection of infected cells from antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) by preventing the exposure of Env vulnerable epitopes. Small-molecule CD4 mimetics (CD4mc) based on the indane and piperidine scaffolds such as (+)-BNM-III-170 and (S)-MCG-IV-210 sensitize HIV-1-infected cells to ADCC by exposing CD4-induced (CD4i) epitopes recognized by non-neutralizing antibodies that are abundantly present in plasma from people living with HIV. Here, we characterize a new family of CD4mc, (S)-MCG-IV-210 derivatives, based on the piperidine scaffold which engages the gp120 within the Phe43 cavity by targeting the highly conserved Asp368 Env residue. We utilized structure-based approaches and developed a series of piperidine analogs with improved activity to inhibit the infection of difficult-to-neutralize tier-2 viruses and sensitize infected cells to ADCC mediated by HIV+ plasma. Moreover, the new analogs formed an H-bond with the α-carboxylic acid group of Asp368, opening a new avenue to enlarge the breadth of this family of anti-Env small molecules. Overall, the new structural and biological attributes of these molecules make them good candidates for strategies aimed at the elimination of HIV-1-infected cells.
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DOI：
10.1016/j.str.2008.09.005
发表时间：
2008-11-12
期刊：
Structure (London, England : 1993)
影响因子：
--
作者：
Madani N;Schön A;Princiotto AM;Lalonde JM;Courter JR;Soeta T;Ng D;Wang L;Brower ET;Xiang SH;Kwon YD;Huang CC;Wyatt R;Kwong PD;Freire E;Smith AB 3rd;Sodroski J
通讯作者：
Sodroski J
影响因子：
8.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
7.7
作者：
Hraber P;Korber B;Wagh K;Montefiori D;Roederer M
通讯作者：
Roederer M
影响因子：
5.4
作者：
Ding, Shilei;Veillette, Maxime;Finzi, Andres
通讯作者：
Finzi, Andres
影响因子：
4.2
作者：
Melillo, Bruno;Liang, Shuaiyi;Smith, Amos B., III
通讯作者：
Smith, Amos B., III