The Tyrosine Kinase Inhibitor Gefitinib Restricts Mycobacterium tuberculosis Growth through Increased Lysosomal Biogenesis and Modulation of Cytokine Signaling.
The Tyrosine Kinase Inhibitor Gefitinib Restricts Mycobacterium tuberculosis Growth through Increased Lysosomal Biogenesis and Modulation of Cytokine Signaling.
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DOI：
10.1021/acsinfecdis.7b00046
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发表时间：
2017-08-11
影响因子：
5.3
通讯作者：
Stanley SA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sogi KM;Lien KA;Johnson JR;Krogan NJ;Stanley SA
针对宿主的疗法有可能防治全球结核病大流行。我们以前确定吉非替尼，EGFR的抑制剂，作为一种潜在的宿主靶向治疗有效的结核分枝杆菌感染的巨噬细胞和小鼠。在这里，我们研究了吉非替尼治疗对M。结核感染的巨噬细胞。使用磷酸蛋白酶和转录谱，我们确定了两种机制，吉非替尼影响巨噬细胞对感染的反应，影响细胞因子的反应和限制M。巨噬细胞中的结核病。首先，我们发现吉非替尼治疗M.结核感染的巨噬细胞抑制STAT3，STAT3是一种已知抑制对结核分枝杆菌有效免疫应答的转录因子。体内结核病其次，我们发现吉非替尼治疗M.结核感染的巨噬细胞导致参与溶酶体生物发生和功能的基因表达增加，以及吉非替尼处理的细胞中功能性溶酶体增加。此外，我们发现吉非替尼治疗增加了细菌对溶酶体的靶向作用，为吉非替尼治疗对M.肺结核感染。我们的数据提供了新的见解吉非替尼对哺乳动物细胞的影响和EGFR信号在巨噬细胞中的可能作用。
Host-directed therapeutics have the potential to combat the global tuberculosis pandemic. We previously identified gefitinib, an inhibitor of EGFR, as a potential host-targeted therapeutic effective against Mycobacterium tuberculosis infection of macrophages and mice. Here we examine the functional consequences of gefitinib treatment on M. tuberculosis infected macrophages. Using phosphoproteo-mic and transcriptional profiling, we identify two mechanisms by which gefitinib influences macrophage responses to infection to affect cytokine responses and limit replication of M. tuberculosis in macrophages. First, we find that gefitinib treatment of M. tuberculosis infected macrophages inhibits STAT3, a transcription factor known to repress effective immune responses to M. tuberculosis in vivo. Second, we find that gefitinib treatment of M. tuberculosis infected macrophages leads to increased expression of genes involved in lysosomal biogenesis and function and an increase of functional lysosomes in gefitinib treated cells. Furthermore, we show that gefitinib treatment increases the targeting of bacteria to lysosomes, providing an explanation for the cell intrinsic effects of gefitinib treatment on M. tuberculosis infection. Our data provide novel insights into the effects of gefitinib on mammalian cells and into the possible roles for EGFR signaling in macrophages.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
6.7
作者：
Carow B;Reuschl AK;Gavier-Widén D;Jenkins BJ;Ernst M;Yoshimura A;Chambers BJ;Rottenberg ME
通讯作者：
Rottenberg ME
影响因子：
4.8
作者：
Liu, Kenneth;Gualano, Rosa C.;Bozinovski, Steven
通讯作者：
Bozinovski, Steven
影响因子：
12.3
作者：
Carpenter AE;Jones TR;Lamprecht MR;Clarke C;Kang IH;Friman O;Guertin DA;Chang JH;Lindquist RA;Moffat J;Golland P;Sabatini DM
通讯作者：
Sabatini DM
DOI：
10.4049/jimmunol.1200061
发表时间：
2013-01-01
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Green AM;Difazio R;Flynn JL
通讯作者：
Flynn JL