A muscle-specific p38 MAPK/Mef2/MnSOD pathway regulates stress, motor function, and life span in Drosophila.
A muscle-specific p38 MAPK/Mef2/MnSOD pathway regulates stress, motor function, and life span in Drosophila.
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DOI：
10.1016/j.devcel.2011.09.002
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发表时间：
2011-10-18
影响因子：
11.8
通讯作者：
Sanyal, Subhabrata
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Vrailas-Mortimer, Alysia;del Rivero, Tania;Mukherjee, Subhas;Nag, Sanjay;Gaitanidis, Alexandros;Kadas, Dimitris;Consoulas, Christos;Duttaroy, Atanu;Sanyal, Subhabrata
协调调节压力、寿命和与年龄相关的生理变化的分子机制仍不完全清楚。在这里，我们证明，在果蝇中，p38 MAP激酶（p38 K）/Mef 2/MnSOD途径是一个共同调节的压力和寿命在体内。因此，p38 K的过表达以MnSOD依赖性方式延长寿命，而p38 K的抑制导致早期致死性并沉淀年龄相关的运动功能障碍和应激敏感性，这通过肌肉限制性（但不是神经元）p38 K的回加来挽救。此外，p38 K突变与蛋白质羰基化和Nrf 2依赖性转录增加相关，同时对缺氧代谢反应产生不利影响。从机制上讲，p38 K通过转录因子Mef 2调节线粒体MnSOD酶的表达，并且可以预测，MnSOD的扰动会改变p38 K依赖的表型。因此，我们的研究结果揭示了一个肌肉限制性p38 K-Mef 2-MnSOD信号传导模块，该模块影响寿命和压力，与胰岛素/JNK/FOXO通路不同。我们认为，增强p38 K可能有助于恢复线粒体解毒机制和对抗应激诱导的衰老。
Molecular mechanisms that concordantly regulate stress, lifespan and age-related physiological changes remain incompletely understood. Here, we demonstrate that in Drosophila, a p38 MAP Kinase (p38K)/Mef2/MnSOD pathway is a co-regulator of stress and lifespan in vivo. Hence, over-expression of p38K extends lifespan in a MnSOD-dependent manner, while inhibition of p38K causes early lethality and precipitates age-related motor dysfunction and stress sensitivity, that is rescued through muscle-restricted (but not neuronal) add-back of p38K. Additionally, mutations in p38K are associated with increased protein carbonylation and Nrf2-dependent transcription, while adversely affecting metabolic response to hypoxia. Mechanistically, p38K modulates expression of the mitochondrial MnSOD enzyme through the transcription factor Mef2, and predictably, perturbations in MnSOD modify p38K-dependent phenotypes. Thus, our results uncover a muscle-restricted p38K-Mef2-MnSOD signaling module that influences lifespan and stress, distinct from the Insulin/JNK/FOXO pathway. We propose that potentiating p38K might be instrumental in restoring the mitochondrial detoxification machinery and combating stress-induced aging.
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影响因子：
11.8
作者：
Ha, Eun-Mi;Lee, Kyung-Ah;Lee, Won-Jae
通讯作者：
Lee, Won-Jae
DOI：
10.1006/mcbr.2001.0300
发表时间：
2001-11-01
期刊：
Molecular Cell Biology Research Communications
影响因子：
--
作者：
Berman, Kevin;McKay, Jim;Cobb, Melanie
通讯作者：
Cobb, Melanie
DOI：
10.1523/jneurosci.2688-09.2010
发表时间：
2010-04-28
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Blanchard FJ;Collins B;Cyran SA;Hancock DH;Taylor MV;Blau J
通讯作者：
Blau J
影响因子：
3.9
作者：
Cook-Wiens, E;Grotewiel, MS
通讯作者：
Grotewiel, MS
DOI：
10.1073/pnas.58.3.1112
发表时间：
1967-01-01
影响因子：
11.1
作者：
BENZER, S
通讯作者：
BENZER, S