Olaparib Induces RPL5/RPL11-Dependent p53 Activation via Nucleolar Stress.
Olaparib Induces RPL5/RPL11-Dependent p53 Activation via Nucleolar Stress.
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奥拉帕尼通过核仁应激诱导 RPL5/RPL11 依赖性 p53 激活
DOI：
10.3389/fonc.2022.821366
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发表时间：
2022
影响因子：
4.7
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂（PARPi）奥拉帕尼是一种广泛用于BRCA 1/2或其他DNA修复基因突变引起的多种同源重组缺陷（HRD）实体瘤的靶向治疗药物。奥拉帕尼的抗肿瘤活性在很大程度上归因于其抑制PARP酶和阻断DNA单链断裂（SSB）修复的能力，这最终导致HRD细胞中最有害的DNA损伤，双链断裂（DSB）。虽然PARPi被发现诱导p53依赖性细胞死亡，但其潜在的分子机制仍不完全清楚。在这里，我们报告说，奥拉帕尼治疗导致p53稳定和激活其下游靶基因的剂量和时间依赖性的方式。从机制上讲，奥拉帕尼通过抑制核糖体RNA前体（pre-rRNA）的生物合成触发核仁应激，导致核糖体蛋白（RP）、RPL 5和RPL 11与MDM 2之间的相互作用增强。因此，RPL 5和RPL 11的敲低阻止了奥拉帕尼诱导的p53活化。更重要的是，奥拉帕尼通过激活p53有效抑制乳腺癌和结直肠癌细胞的存活和增殖。总之，我们的研究表明，奥拉帕尼激活核仁应激-RPs-p53通路，表明rRNA生物合成是PARPi的新靶点。
The poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor (PARPi) Olaparib is a widely used targeted therapy for a variety of solid tumors with homologous recombination deficiency (HRD) caused by mutation of BRCA1/2 or other DNA repair genes. The anti-tumor activity of Olaparib has been largely attributed to its ability to inhibit PARP enzymes and block DNA single-strand break (SSB) repair, which eventually leads to the most detrimental DNA damage, double-strand breaks (DSB), in HRD cells. Although PARPi was found to induce p53-dependent cell death, the underlying molecular mechanism remains incompletely understood. Here, we report that Olaparib treatment leads to p53 stabilization and activation of its downstream target genes in a dose- and time-dependent manner. Mechanistically, Olaparib triggers nucleolar stress by inhibiting biosynthesis of the precursor of ribosomal RNAs (pre-rRNA), resulting in enhanced interaction between ribosomal proteins (RPs), RPL5 and RPL11, and MDM2. Consistently, knockdown of RPL5 and RPL11 prevents Olaparib-induced p53 activation. More importantly, Olaparib efficiently suppresses breast and colorectal cancer cell survival and proliferation through activation of p53. Altogether, our study demonstrates that Olaparib activates the nucleolar stress-RPs-p53 pathway, suggesting rRNA biogenesis as a novel target for PARPi.
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影响因子：
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Macias E;Jin A;Deisenroth C;Bhat K;Mao H;Lindström MS;Zhang Y
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作者：
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KOLODNER, R
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DOI：
10.1073/pnas.2026813118
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